Methylmalonazidurien, auch Methylmalonazidämien genannt, sind eine Gruppe erblicher Stoffwechselstörungen, die den Körper daran hindern, Proteine und Fette ordnungsgemäß abzubauen. Dies führt zu einer Anhäufung toxischer Mengen an Methylmalonsäure in den Körperflüssigkeiten und -geweben. Aufgrund des gestörten Stoffwechsels der verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) gehören sie zu den klassischen Organoazidopathien.
Bei Methylmalonazidurien gibt es unterschiedliche Diagnosen, Behandlungsanforderungen und Prognosen, die von der spezifischen genetischen Mutation abhängen, die die vererbte Form der Störung verursacht.
Die ersten Symptome können bereits ab dem ersten Lebenstag auftreten bis hin erst im Erwachsenenalter. Die Symptome können von leicht bis lebensbedrohlich reichen. Einige Formen können zum Tod führen, wenn sie nicht diagnostiziert oder behandelt werden.
Methylmalonazidurien treten in gleicher Häufigkeit über ethnische Grenzen hinweg auf.
Symptome und Anzeichen Je nach betroffenem(n) Gen(en) und Mutation können die vorliegenden Symptome von leicht bis lebensbedrohlich reichen.
Azidose Kardiomyopathie Koma Dehydrierung Schlaganfall Entwicklungsverzögerungen Dysmorphie Enzephalopathie, progressiv Gedeihstörung Magen-Darm-Störungen Hepatomegalie Hyperammonämie Hyperglycinämie / Hyperglycinurie Hypoglykämie Muskelhypotonie Infektionen, wiederkehrend Ketonämie / Ketonurie Nierenversagen Lethargie Niedrige Konzentrationen an roten Blutzellen, weißen Blutzellen und Blutplättchen Gedächtnisprobleme Pankreatitis Atemstörung Sprachverzögerung Krampfanfall Schlaganfall Erbrechen
In der Regel sind Methylmalonazidurien bei der Geburt nicht erkennbar, da sich die Symptome erst zeigen, wenn dem Säugling Proteine zugeführt werden. Daher treten die Symptome in der Regel irgendwann im ersten Lebensjahr auf. Es gibt jedoch auch Methylmalonazidurien, die erst im Erwachsenenalter Symptome entwickeln.
Ursache
Genetisch rechts|152x152px Methylmalonazidurien werden autosomal rezessiv vererbt, das heißt, das defekte Gen befindet sich auf einem Autosom, und es müssen zwei Kopien des Gens – eine von jedem Elternteil – vererbt werden, um von der Störung betroffen zu sein. Die Eltern eines Kindes mit einer autosomal rezessiv vererbten Störung sind Träger einer Kopie des defekten Gens, sind aber in der Regel nicht von der Störung betroffen. Eine Ausnahme bildet die Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, cblX-Typ, die auf Varianten im HCFC1-Gen zurückzuführen ist und X-chromosomal rezessiv vererbt wird.Manoli I, Sloan JL, Venditti CP.: Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/
Im Folgenden sind Genotypen aufgeführt, die für isolierte Methylmalonazidurien verantwortlich sind: + Isolierte Methylmalonazidurien Gen Typ OMIMBezeichnungPrävalenzManifestationsalterMCEE Methylmalonazidurie durch Methylmalonyl-CoA-Epimerase-Mangel <1:1.000.000Kindesalter, Kleinkindalter MMAA cblA Methymalonazidurie, Vitamin B12-sensible, Typ cblA <1:1.000.000Kindesalter MMAB cblB Methymalonazidurie, Vitamin B12-sensible, Typ cblBKindesalterMMADHCcblDv2 Methylmalonazidurie, Vitamin B12-sensible, Typ cblDv2 MMUT mut0 Methymalonazidurie, Vitamin B12-resistente, Typ mut0Kleinkindalter, Neugeborenenzeitmut-Methymalonazidurie, Vitamin B12-resistente, Typ mut-Kleinkindalter, Neugeborenenzeit
Der Typ mut kann weiter in die Subtypen mut0 und mut- unterteilt werden, wobei mut0 durch einen vollständigen Mangel an Methylmalonyl-CoA-Mutase und schwerere Symptome und mut- durch eine verringerte Mutase-Aktivität gekennzeichnet ist.
Darüber hinaus sind auch die folgenden Gene für Methylmalonazidurien verantwortlich:
+ Weitere Methylmalonazidurien Gen Typ OMIMBezeichnungPrävalenzManifestationsalterABCD4cblJ Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblJ <1:1.000.000Kleinkindalter, NeugeborenenzeitACSF3 Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) 1:30.000Alle AltersgruppenALDH6A1 Entwicklungsverzögerung durch Methylmalonat-Semialdehyd-Dehydrogenase-Mangel <1:1.000.000Kleinkindalter, NeugeborenenzeitAMN Imerslund-Gräsbeck-Syndrom 2KindesalterCBLIF Kongenitaler Intrinsic-Faktor-Mangel <1:1.000.000KindesalterCD320TcblR Methylmalonazidurie durch Transcobalamin-Rezeptor-Defekt <1:1.000.000Kleinkindalter, NeugeborenenzeitCUBN Imerslund-Gräsbeck-Syndrom 1KindesalterHCFC1cblX Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblX <1:1.000.000Kleinkindalter, Neugeborenenzeit LMBRD1 cblF Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblF <1:1.000.000KindesalterMLYCD Malonazidurie <1:1.000.000Kindesalter MMACHC cblC Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblC 1:200.000Sloan JL, Carrillo N, Adams D, Venditti CP. Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism. 2008 Feb 25 [updated 2021 Dec 16]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022Alle Altersgruppen MMADHC cblD Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblD <1:1.000.000Alle AltersgruppenSUCLA2 Mitochondriales DNA-Depletionssyndrom, enzephalomyopathische Form mit Methylmalonazidurie <1:1.000.000KleinkindalterSUCLG1 Fatale infantile Laktatazidose mit MethylmalonazidurieKleinkindalter, NeugeborenenzeitTCN2 Transcobalamin-II-Mangel <1:1.000.000Kleinkindalter, NeugeborenenzeitZBTB11 Autosomal-rezessive intellektuelle Entwicklungsstörung 69
Ernährungsbedingt Auch wenn er nicht immer mit den vererbten Varianten in Verbindung gebracht wird, kann ein schwerer ernährungsbedingter Vitamin-B12-Mangel ebenfalls zu einem Syndrom mit den gleichen Symptomen und Behandlungen führen wie die genetisch bedingten Methylmalonazidurien. Methylmalonyl-CoA benötigt Vitamin B12 zur Bildung von Succinyl-CoA. Wenn die Menge an B12 für die Umwandlung des Cofaktors Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA nicht ausreicht, führt die Anhäufung von ungenutztem Methylmalonyl-CoA schließlich zur Methylmalonazidurie. Diese Diagnose wird häufig als Indikator für einen Vitamin-B12-Mangel im Serum verwendet.
Pathophysiologie mini|Propionatstoffwechsel- und mitochondriale Fettsäuresynthesewege mit ausgewählten Typen von Methylmalonazidurien, hervorgehoben an den betroffenen Enzymen bzw. am Cofaktor Adenosylcobalamin. Bei Methylmalonazidurien ist der Körper nicht in der Lage richtig abzubauen:
die essentiellen Aminosäuren: Methionin, Valin, Threonin und Isoleucin Propionsäure aus der intestinalen Fermentation ungeradzahlige Fettsäuren Cholesterin-Seitenkette
Infolgedessen sammelt sich Methylmalonsäure in Flüssigkeiten und Geweben an. Den Betroffenen fehlen entweder funktionelle Kopien oder ausreichende Mengen eines oder mehrerer der folgenden Enzyme:
Methylmalonyl-CoA-Mutase (MUT) Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3) Methylmalonyl-CoA-Epimerase (MCEE) Enzyme, die an der Adenosylcobalamin-Synthese beteiligt sind
Diese werden im Folgenden kurz vorgestellt:
Methylmalonyl-CoA-Mutase Es wird geschätzt, dass bis zu 60 % der isolierten Methylmalonaziduriefälle auf ein mutiertes MMUT-Gen zurückzuführen sind, das für das Protein Methylmalonyl-CoA-Mutase kodiert. Dieses Enzym ist für die Verstoffwechselung von potenziell toxischen Derivaten des Abbaus der oben genannten Aminosäuren und Fette, vor allem Cholesterin, verantwortlich, insbesondere wandelt dieses Enzym Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA um. Ohne dieses Enzym hat der Körper keine Möglichkeit, Methylmalonsäure und verwandte Verbindungen zu neutralisieren oder zu entfernen. Die Wirkung dieses Enzyms kann auch durch Mutationen in den Genen MMAA, MMAB und MMADHC beeinträchtigt werden, von denen jedes für ein Protein kodiert, das für die normale Funktion der Methylmalonyl-CoA-Mutase erforderlich ist.
Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3
CMAMMA ist aufgrund seiner Allelhäufigkeit wahrscheinlich die häufigste Form der Methylmalonazidurien, wird aber nur selten diagnostiziert, da sie beim routinemäßigen Neugeborenenscreening nicht erkannt wird, die Symptome sehr vielfältig sind und in einigen Fällen erst im Erwachsenenalter auftreten. Pathogene Mutationen des ACSF3-Gens führen zu einem Defekt des mitochondrialen Enzyms Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3), was zur Anreicherung von Methylmalonsäure und Malonsäure führt. Das Enzym hat zwei Funktionen: Es wandelt Methylmalonsäure in Methylmalonyl-CoA und Malonsäure in Malonyl-CoA um, letzteres wird für die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS) und die mitochondriale Proteinmalonylierung benötigt. CMAMMA kann daher nicht nur als organische Azidurie, sondern auch als Defekt der mitochondrialen Fettsäuresynthese und der Proteinmalonylierung definiert werden.
Methylmalonyl-CoA-Epimerase Mutationen im MCEE-Gen, das für das Methylmalonyl-CoA-Epimerase-Protein kodiert, das auch als Methylmalonyl-Racemase bezeichnet wird, führen zu einer viel milderen Form der Erkrankung als die verwandte Variante der Methylmalonazidurie vom Typ mut. Wie die Mutase hat auch die Epimerase die Aufgabe, dieselben Substanzen abzubauen, allerdings in einem deutlich geringeren Ausmaß als die Mutase. Die phänotypischen Unterschiede, die durch einen Mangel der Epimerase im Gegensatz zur Mutase verursacht werden, sind so gering, dass in der medizinischen Fachwelt darüber diskutiert wird, ob dieser genetische Mangel als Störung oder klinisches Syndrom angesehen werden kann.
Adenosylcobalamin Auch als Vitamin B12 bekannt, ist diese Form von Cobalamin ein notwendiger Cofaktor der Methylmalonyl-CoA-Mutase. Selbst bei einer funktionsfähigen Version des Enzyms in physiologisch normalen Mengen kann die Mutase nicht funktionieren, wenn B12 nicht in diese aktive Form umgewandelt werden kann.
Diagnose
Neugeborenenscreening Aufgrund der Schwere und der Schnelligkeit, mit der diese Stoffwechselstörung zu Komplikationen führen kann, wenn sie nicht diagnostiziert wird, ist das Screening auf Methylmalonazidurien häufig Bestandteil des Neugeborenenscreenings.Kimberly G Lee. "Newborn screening tests". MedlinePlus Medical Encyclopedia. Division of Neonatology, Medical University of South Carolina. Abgerufen am 26. April 2016. Zu diesem Zweck wird im Alter von 24–48 Stunden ein Trockenbluttest für unter anderem den Parameter Propionylcarnitin (C3) durchgeführt, um isolierte Methylmalonazidurien zu entdecken.
Aufgrund normaler Propionylcarnitinwerte und asymptomatischer Symptome zum Zeitpunkt der Testung rutscht die – vermutlich häufigste Form der Methylmalonazidurie – CMAMMA durch das Neugeborenenscreening. Die autosomal-rezessive intellektuelle Entwicklungsstörung 69 weist ebenfalls normale Propionylcarnitinwerte auf. Des Weiteren kann eine Methylmalonazidurie mit Homocystinurie vom Typ cblC, ebenfalls durchrutschen, wenn sie leicht und mit später Manifestation ist.
Routine- und biochemische Labortests Aufgrund der Unfähigkeit, Aminosäuren vollständig abbauen zu können, wird das Nebenprodukt der Eiweißverdauung, die chemische Verbindung Methylmalonsäure, in unverhältnismäßig hoher Konzentration im Blut und Urin der Betroffenen gefunden. Diese abnormen Werte werden als Hauptdiagnosekriterien für die Diagnose der Stoffwechselstörung verwendet. In der Regel wird die Stoffwechselstörung durch eine Urinanalyse oder ein Blutbild festgestellt. Erhöhte Werte von Ammoniak, Glycin und Ketonkörpern können auch im Blut und Urin vorhanden sein.