Die metachromatische Leukodystrophie (von (im Sinne einer Abweichung) und , siehe auch Metachromasie, sowie , und ), MLD, auch Arylsulfatase-A-Mangel genannt, gehört zur Gruppe der Lipidspeicherkrankheiten (Sphingolipidosen). Sie führt zu einer Degeneration der weißen Substanz oder einer Demyelinisation.
Epidemiologie Die Häufigkeit wird mit 1:40.000 angegeben ohne Geschlechterpräferenz.J. P. Kuhn, T. L. Slovis, J. O. Haller (Hrsg.): Caffey’s Pediatric Diagnostic Imaging. 10. Auflage. Mosby, 2004, ISBN 0-323-01109-8. Die Erkrankung scheint autosomal-rezessiv vererbt zu werden, wobei verschiedene Gene beteiligt sind. abgerufen am 4. April 2024.
Klinik Je nach Manifestationsalter werden verschiedene Unterformen unterschieden:M. van derKnaap, J. Valk: Magnetic Resonance of Myeliation and Myelin Disorders. Springer, 2005, ISBN 3-540-22286-3. Spätinfantile Form (40 %), Synonyme: Metachromatische Leukodystrophie Typ Greenfield; spätinfantile Form Juvenile Form (40 %), Synonyme: Metachromatische Leukodystrophie Typ Scholz; juvenile Form Adulte Form (20 %), Synonyme: Metachromatische Leukodystrophie Typ Austin; adulte Form
Die ersten Symptome treten bei zuvor unauffälligen Kindern auf mit chronischer Verschlechterung. Als Hauptsymptome treten zunächst Gangunsicherheit, Ataxie, Verlust der Sprachfähigkeiten Myelinprojekt; abgerufen am 4. April 2024. sowie schlaffe Lähmungen auf. Im Verlauf entwickeln sich spastische Lähmungen. Typisch ist auch ein Visusverlust, der durch eine Optikusatrophie verursacht wird und sich in der Augenhintergrundspiegelung durch eine abgeblasste Papille darstellen lässt. Weitere Symptome sind Demenz, Gallenblasenentzündung und die Bildung von Gallensteinen, die zu Koliken führen können.
Ursache Die metachromatische Leukodystrophie wird durch einen Mangel an Arylsulfatase A verursacht. Dadurch kann die Sulfatgruppe sulfatierter Glycosphingolipide nicht abgespalten und die Lipide können nachfolgend nicht wie üblich im Lysosom weiter degradiert werden: Sie akkumulieren dort. Es kommt zu einer Speicherung von Sulfatid vor allem in den Markscheiden des ZNS und PNS mit nachfolgender Markscheidendegeneration.
Diagnose Die Störung der weißen Substanz kann durch eine Schädel-Magnetresonanztomographie entdeckt werden. Typische Befunde sind: Symmetrie der Veränderungen Diffuse Signalveränderung der weißen Substanz des Grosshirns Frühzeitiger Befall des Balkens sowie des Hirnstammes Differentialdiagnostisch sind Morbus Krabbe, ADEM, Adrenoleukodystrophie und Multipler Sulfatase-Mangel abzugrenzen.
Bestätigt wird die Diagnose über die Bestimmung der Arylsulfatase A im Harn. Als spezifisch gilt die verminderte Aktivität der Arylsulfatase A in Leukozyten.
In der Skelettmuskulatur dominiert eine Typ-1-Muskelfaseratrophie.Tobias Müller, Stephan Zierz: Pathologie der Skelettmuskulatur. In: Stephan Zierz (Hrsg.): Referenz-Reihe Neurologie: Klinische Neurologie: Muskelerkrankungen. Thieme Stuttgart, 2014, S. 41; doi:10.1055/b-0034-97105.
Therapie Bis Anfang 2021 gab es keine kausale Therapie, so dass nur symptomatische Therapie versucht werden konnte. Seit Mai 2021 ist eine Gentherapie mit dem Handelsnamen Libmeldy (Hersteller: Orchard Therapeutics) in Deutschland und anderen Ländern verfügbar. Dabei wird mit Hilfe transgener, also veränderter Lentiviren die intakte Nukleinsäure-Sequenz des für die Krankheit verantwortlichen Gens in die Blutstammzellen des Patienten integriert. Das Verfahren macht sich den Umstand zunutze, dass Lentiviren, wie beispielsweise das HIV, Teile ihres Genoms in das Genom der Wirtszellen integrieren.Alessandra Biffi u. a.: Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy. sciencemag.org, 2013. Im November 2021 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) Libmeldy bewertet und einen erheblichen „Zusatznutzen“ gesehen / bestätigt. Die Kosten für die einmalige Anwendung liegen bei ca. 2,3 Mio. Euro.Arzneimittel gegen seltene Krankheiten: Gentherapie Libmeldy® zeigt Zusatznutzen – Zelltherapie Zolgensma® dagegen nicht. G-BA, Pressemitteilung, 4. November 2021; abgerufen am 4. November 2021
Andere Ansätze untersuchen die Gabe gentechnisch hergestellter Arylsulfatase A über einen Katheter in das Gehirn.clinicaltrials.gov
Literatur K. Masuhr, M. Neumann: Duale Reihe – Neurologie. 4. Auflage. Hippokrates Verlag, 1998, ISBN 3-7773-1334-3. A. Biffi u. a.: Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy. In: Science Express, 11. Juli 2013; doi:10.1126/science.1233158. Kerstin A. Gräfe: Gentherapie für Kinder mit seltener Erbkrankheit. In: Pharmazeutische Zeitung, 3. Juni 2021.
Weblinks
ELA – Europäische Vereinigung gegen Leukodystrophien (Patientenverband). Der Patientenverband bietet tiefergehende Information und vermittelt ärztliche Ansprechpartner zu MLD und anderen Leukodystrophien. Myelin Projekt Deutschland (gemeinnütziger Verein).
Einzelnachweise
Kategorie:Neurodegenerative Erkrankung Kategorie:Lysosomale Speicherkrankheit Kategorie:Erbkrankheit Kategorie:Krankheitsbild in der Kinderheilkunde