Die Henry-Reaktion, auch Kamlet-Reaktion oder Nitroaldol-Reaktion genannt, ist eine Namensreaktion der organischen Chemie, sie ist nach dem belgischen Chemiker Louis Henry benannt. Charakteristisch für diese Reaktion ist die Kupplung eines α-Kohlenstoffatoms einer aliphatischen Nitroverbindung mit einer Carbonyl-Verbindung zu einem β-Nitroalkohol unter Ausbildung einer C–C-Bindung.
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Die Henry-Reaktion findet in der Regel Anwendung als Reaktionszwischenschritt bei der Synthese von komplexen organischen Molekülen. Sie wird unter verhältnismäßig milden Reaktionsbedingungen durchgeführt und bietet mit der Bildung des β-Nitroalkohols eine funktionalisierte Ausgangsverbindung für weitere Transformationen wie Oxidationen, Reduktionen oder die Nef-Reaktion.
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Wegen der milden Reaktionsbedingungen bleiben auch labile Schutzgruppen und funktionelle Gruppen erhalten.
Mechanismus Der Reaktionsmechanismus der Henry-Reaktion ist dem der Aldol-Reaktion sehr ähnlich, weshalb sie auch des Öfteren als Nitroaldol-Reaktion bezeichnet wird. Der Unterschied zur Aldol-Reaktion besteht darin, dass bei der Henry-Reaktion die C–H-acide Carbonyl-Verbindung durch eine Nitro-Verbindung ersetzt wurde.
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Aliphatische Nitro-Verbindungen, welche ein α-Wasserstoff-Atom tragen, sind sehr C–H-acide und können durch starke Basen deprotoniert werden. Dabei bildet sich ein Nitronat-Ion. Das Nitronat-Ion kann nun die Carbonyl-Verbindung am Carbonyl-Kohlenstoff-Atom angreifen, wodurch sich das Anion des β-Nitroalkohols bildet. Durch anschließende Protonierung entsteht der β-Nitroalkohol.Mundy, Bradford P., Michael G. Ellerd, and Frank G. Favaloro Jr. Name reactions and reagents in organic synthesis. John Wiley & Sons, 2005. S. 300–301
Stereochemie Bei der Henry-Reaktion werden in der Regel aus einem prochiralen Aldehyd oder Keton durch die Umsetzung mit dem Nitronation eine chirale Verbindung hergestellt. Eine Ausnahme ist die Verwendung von symmetrischen Carbonylverbindungen wie beispielsweise Aceton, da diese Verbindungen nicht prochiral sind und daher kein Stereozentrum gebildet wird. Das Gleiche gilt für die Nitrokomponente. Bei der Verwendung von Nitromethan entsteht ebenfalls kein neues Stereozentrum.
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Bei einem neu gebildeten Stereozentrum erhält man ein zwei mögliche Enantiomere. Bei zwei neu gebildeten Stereozentren erhält man dagegen vier mögliche Verbindungen – zwei Enantiomerpaare und zwei Diastereomerpaare. Bei den Diastereomerenpaaren unterscheidet man zwischen der threo- und der erythro-Form (abgeleitet von der Threose und der Erythrose). Liegen beide Substituenten in der Fischer-Projektion auf einer Seite, handelt es sich hierbei um die erythro-Form, liegen beide Substituenten auf der gegenüberliegenden Seite, handelt es sich um die threo-Form.
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Sind alle an der Reaktion beteiligten Verbindungen achiral bzw. liegen als Gemisch der Stereoisomere vor, so wird in der Henry-Reaktion, wie generell bei solchen Reaktionen, kein Stereoisomer bevorzugt gebildet, und das heißt, man erhält immer ein einheitliches Gemisch aller möglichen Enantiomere. Anders verhält es sich bei den Diastereomerpaaren, die, durch sterische Effekte bedingt, auch bei Abwesenheit einer enanatiomer-angereicherten Verbindung durchaus eine Präferenz aufweisen können, weshalb man hier häufig das Verhältnis threo:erythro bestimmt, um Aussagen über die Selektivität einer Reaktion zu machen.
Einen recht komplizierten Fall hat man vorliegen, wenn in einem oder beiden Substraten schon Stereozentren enthalten sind (z. B. Zucker oder Aldehyde, welche von Aminosäuren abgeleitet sind), da hier noch mehr Kombinationen an Enantiomeren- und Diastereomerpaaren denkbar sind und die Stereozentren auch die Selektivitäten selber beeinflussen.
Katalysatoren Die Henry-Reaktion kann durch eine Vielzahl von Katalysatoren und Reaktionsbedingungen katalysiert werden. Organische Basen, anorganische Basen, quartäre Ammoniumsalze, protische und unprotische Lösungsmittel und lösungsmittelfreie Bedingungen wurden erfolgreich angewandt. Dadurch können die Reaktionsbedingungen an die Substrate angepasst werden, was z. B. Schutzgruppen, Löslichkeiten und Labilität von funktionellen Gruppen betrifft.
Die ersten Katalysatoren, die bei der Henry-Reaktion eingesetzt wurden, waren sowohl Alkoxide als auch Hydroxide in alkoholischen oder wässrigen Lösungsmitteln.Louis Frederick Fieser, Mary Fieser, Tse-Lok Ho: Reagents for Organic Synthesis. Vol. 1, Wiley, New York 1967, ISBN 0-471-25875-X, S. 739. Eine spätere Entwicklung war die Verwendung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (TMG) als Katalysator, welches mehrfach Einsatz gefunden hat.Angus C. Forsyth, R. Michael Paton, Ian Watt: Highly selective base-catalysed additions of nitromethane to levoglucosenone. In: Tetrahedron Letters. 30, Nr. 8, 1989, S. 993–996, .Richard W. Fitch, Frederick A. Luzzio: The aluminum amalgam reduction of 2-nitroalkanols promoted by ultrasound. In: Tetrahedron Letters. 35, Nr. 33, 1994, S. 6013–6016, .Daniele Simoni, Francesco Paolo Invidiata, Stefano Manfredini, Roberto Ferroni, Ilaria Lampronti, Marinella Roberti, Gian Piero Pollini: Facile synthesis of 2-nitroalkanols by tetramethylguanidine (TMG)-catalyzed addition of primary nitroalkanes to aldehydes and alicyclic ketones. In: Tetrahedron Letters. 38, Nr. 15, 1997, S. 2749–2752, .
Auf dessen Basis wurden dann bicyclische und sogar an polymere Harze gebundene Guanidine eingesetzt.Marco Bandini, Pier Giorgio Cozzi, Meri de Angelis, Achille Umani-Ronchi *: Zinc triflate–bis-oxazoline complexes as chiral catalysts: enantioselective reduction of α-alkoxy-ketones with catecholborane. In: Tetrahedron Letters. 41, Nr. 10, 2000, S. 1601–1605, .
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Verkade entwickelte dann Proazaphosphatane als effektive Katalysatoren für die Henry-Reaktion bei der Umsetzung von Nitroalkanen mit Aldehyden und Ketonen.Philip B. Kisanga, John G. Verkade: P(RNCH2CH2)3N: An Efficient Promoter for the Nitroaldol (Henry) Reaction In: The Journal of Organic Chemistry. 64, Nr. 12, 1999, S. 4298–4303, .
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Bei der Verwendung von Ketonen als Carbonyl-Komponente ist die Kondensation der Ketone untereinander (Aldolkondensation) die hauptsächliche Nebenreaktion. Durch Verwendung der Proazaphosphatane kann diese Nebenreaktion wirkungsvoll unterdrückt werden. Für optimale Bedingungen wird in dem Reagenzsystem von Vekaden Magnesiumsulfat als Lewissäure benutzt.
Auch mit Lithiumaluminiumhydrid als Katalysator wurden zahlreiche Nitroaldol-Reaktionen zwischen aromatischen und aliphatischen Aldehyden und Nitromethan, Nitroethan und 1-Nitropropan publiziert.YSo Won Youn, Yong Hae Kim: Facile Synthesis of 2-Nitroalkanols Mediated with LiAlH4 as Catalyst. In: Synlett. 2000, Nr. 6, 2000, S. 880–882, .
Von R. Ballini wurde der Ionentauscher Amberlyst A-21 unter lösungsmittelfreien Bedingungen in der Herstellung von Nitrodiolen durch Reaktion von Aldehyden mit 4-Nitrobutanol vorgestellt.Roberto Ballini, Giovanna Bosica: A New Stereoselective Synthesis of (E)-α,β-Unsaturated-γ-dicarbonyl Compounds by the Henry Reaction. In: The Journal of Organic Chemistry. 59, Nr. 18, 1994, S. 5466–5467, . Aus der gleichen Arbeitsgruppe stammt die Anwendung des Phasentransferkatalysators Cetyltrimethylammoniumchlorid in Wasser und in Anwesenheit von Natriumhydroxid.Roberto Ballini, Giovanna Bosica: Nitroaldol Reaction in Aqueous Media: An Important Improvement of the Henry Reaction. In: The Journal of Organic Chemistry. 62, Nr. 2, 1997, S. 425–427, .
M.J. Shibasaki publizierte Katalysatoren auf der Basis von Seltenen Erden. Hier besonders zu erwähnen, weil es die Grundlage zu den chiralen Katalysatoren liefert, ist Samariumtrihexamethylsilazid [Sm(HDMS)3], welches leicht aus Samarium(III)-chlorid (SmCl3) und Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS) herzustellen ist.Hiroaki Sasai, Shigeru Arai, Masakatsu Shibasaki: Catalytic Aldol Reaction with Sm(HMDS)3 and Its Application for the Introduction of a Carbon-Carbon Triple Bond at C-13 in Prostaglandin Synthesis. In: The Journal of Organic Chemistry. 59, Nr. 9, 1994, S. 2661–2664, .
Asymmetrische Katalyse Ziel der asymmetrischen Katalyse ist es, zu ermöglichen, dass ein möglichst hoher Anteil an einem Enantiomer synthetisiert werden kann. Da die meisten Wirkstoffe in vivo eine unterschiedliche Wirkung aufweisen, ist es für die großtechnische Synthese von großem Interesse möglichst selektive Synthesemethoden zur Hand zu bekommen.
Die erste katalytische asymmetrische Henry-Reaktion wurde 1992 von H. Shibasaki et al. publiziert. Dabei kamen die Erfahrungen, die mit den Katalysatoren der Seltenen Erden gemacht wurden, zum Einsatz und es wurde zunächst Lanthan als Metall verwendet. Als chirales Auxiliar bzw. Ligand wurde hierbei enantiomerreines β-Binaphthol benutzt.Hiroaki Sasai, Takeyuki Suzuki, Shigeru Arai, Takayoshi Arai, Masakatsu Shibasaki: Basic character of rare earth metal alkoxides. Utilization in catalytic carbon-carbon bond-forming reactions and catalytic asymmetric nitroaldol reactions. In: Journal of the American Chemical Society. 114, Nr. 11, 1992, S. 4418–4420, . In einer späteren Publikation wurde die Synthese des Katalysatorsystems vereinfacht und statt der Lanthanquelle Trilanthanhepta-tert-butylat wurde als Lanthan-Quelle nun das einfacher zu handhabende Lanthan(III)-chlorid benutzt. Der erreichte Enantiomerenüberschuss wurde mit 79–91 % angegeben.Hiroaki Sasai, Takeyuki Suzuki, Noriie Itoh, Masakatsu Shibasaki: Catalytic asymmetric nitroaldol reactions. A new practical method for the preparation of the optically active lanthanum complex. In: Tetrahedron Letters. 34, Nr. 5, 1993, S. 851–854, .
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Ebenfalls mittlere bis hohe Enantiomerenüberschüsse (70–95 %) wurden bei einer Verwendung von Samarium als Metall, und auch hier Binaphthol als chiraler Ligand, erreicht.Katsuhiko Iseki, Satoshi Oishi, Hiroaki Sasai, Masakatsu Shibasaki: Catalytic asymmetric nitroaldol reaction of α,α-difluoro aldehydes mediated by rare earth-lithium-BINOL complexes. In: Tetrahedron Letters. 37, Nr. 50, 1996, S. 9081–9084, .
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Aufgrund der bisherigen Erfahrungen mit Binaphthol als chiraler Ligand und den Guanidinen als achirale Ligenaden lag es nahe, zur Optimierung der Liganden auf dieser Basis weiter zu arbeiten. Bei diesen Arbeiten kamen diverse chirale Guanidine zum Einsatz.Rafael Chinchilla, Carmen Nájera, Pablo Sánchez-Agulló: Enantiomerically pure guanidine-catalysed asymmetric nitroaldol reaction. In: Tetrahedron: Asymmetry. 5, Nr. 7, 1994, S. 1393–1402, .Anthony P. Davis, Kevin J. Dempsey: Synthesis and investigation of a hindered, chiral, bicyclic guanidine. In: Tetrahedron: Asymmetry. 6, Nr. 11, 1995, S. 2829–2840, .
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Beispielhaft sind im Folgenden zwei asymmetrische Synthesen mittels einer asymmetrisch katalysierten Henry-Reaktion als Partialsynthese von pharmakologisch interessanten Verbindungen aufgezeigt.Hiroaki Sasai, Noriie Itoh, Takeyuki Suzuki, Masakatsu Shibasaki: Catalytic asymmetric nitroaldol reaction: An efficient synthesis of (S) propranolol using the lanthanum binaphthol complex. In: Tetrahedron Letters. 34, Nr. 5, 1993, S. 855–858, .Hiroaki Sasai, Won-Sup Kim, Takeyuki Suzuki, Masakatsu Shibasaki, Masaru Mitsuda, Junzo Hasegawa, Takehisa Ohashi: Diastereoselective catalytic asymmetric nitroaldol reaction utilizing rare earth-Li-(R)-BINOL complex. A highly efficient synthesis of norstatine. In: Tetrahedron Letters. 35, Nr. 33, 1994, S. 6123–6126, . 500px|zentriert
Variationen der Henry-Reaktion Nitronat-Kondensation