2-Fluor-2-desoxy-D-glucose (vereinfacht Fluordesoxyglucose, kurz FDG) ist ein Strukturanalogon des Einfachzuckers D-Glucose. An der Position 2 befindet sich anstelle einer OH-Gruppe ein Fluoratom.
Es wird als In-vivo-Diagnostikum in der Medizin verwendet. Der natürliche Zucker und sein Mimetikum FDG werden von den Zellen des menschlichen Körpers zunächst in gleicher Weise aufgenommen, aber anschließend unterschiedlich verstoffwechselt. Dies hat eine bezweckte Anreicherung des Diagnostikums in bestimmten Körperzellen zur Folge. In den zu untersuchenden Geweben wird die Konzentration des FDG-Tracers tomographisch erfasst. Auf diese Weise werden Normabweichungen lokalisiert und damit Hinweise auf organische Funktionsstörungen erhalten. Mit dem Radionuklid Fluor-18 (18F) markierte FDG ist das am häufigsten verwendete Radiopharmakon in der Positronen-Emissions-Tomographie. Strahlungsfreie FDG wird experimentell in der Magnetresonanztomographie erprobt. Als Therapeutikum ist FDG nicht zugelassen.
Geschichte Die Synthese von Fluordesoxyglucose wurde erstmals im Jahr 1968 von Josef Pacák, Zdeněk Točík und Miloslav Černý an der Karls-Universität in Prag entwickelt. Im Jahr 1970 wurde ein alternativer Syntheseweg veröffentlicht.J. Adamson, A. B. Foster, L. D. Hall, R. N. Johnson, R. H. Heese: Fluorinated carbohydrates: Part III. 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose and 2-deoxy-2-fluoro-D-mannose. In: Carbohydrate Research, 1970, 15. Jahrgang, Heft 3, S. 351–359; doi:10.1016/S0008-6215(00)80451-6. Die Eigenschaft von FDG, das für den Zuckerstoffwechsel bedeutsame Enzym Hexokinase zu hemmen, wurde 1972 beschrieben.E. M. Bessell, A. B. Foster, J. H. Westwood: The Use of Deoxyfluoro-D-glucopyranoses and Related Compounds in a Study of Yeast Hexokinase Specificity. In: The Biochemical Journal, 1972, 128. Jahrgang, Heft 2, S. 199–204, PMID 4563639, . Tatsuo Ido, Alfred P. Wolf und Joanna Fowler vom Brookhaven National Laboratory beschrieben 1977 als Erster die Synthese von radioaktivem 18F-FDG.T. Ido, C. N. Wan, J. S. Fowler, A. P. Wolf: Fluorination with F2. A Convenient Synthesis of 2-Deoxy-2-fluoro-D-glucose. In: J. Org. Chem., 1977, 42. Jahrgang, Heft 13, S. 2341–2342; doi:10.1021/jo00433a037.T. Ido, C.-N. Wan, V. Casella, J. S. Fowler, A. P. Wolf, M. Reivich, D. E. Kuhl: Labeled 2-deoxy-D-glucose analogs: 18F-labeled 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose, 2-deoxy-2-fluoro-D-mannose and 14C-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose. In: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1978, 14. Jahrgang, Heft 2, S. 174–183; doi:10.1002/jlcr.2580140204. Dabei gelang die erste Synthese Tatsuo Ido in der Gruppe von Wolf.Joanna S. Fowler, Michael J. Welch: Alfred P. Wolf, Biographical Memoirs National Academy of Sciences, Band 78, S. 361, nap.edu Diese Verbindung wurde von Abass Alavi im August jenes Jahres an der University of Pennsylvania zwei Freiwilligen injiziert.Abass Alavi, Martin Reivich: The Conception of FDG-PET Imaging. In: Seminars in Nuclear Medicine, 2002, 32. Jahrgang, Heft 1, S. 2–5; doi:10.1053/snuc.2002.29269; PMID 11839067. Erste Aufnahmen des Gehirns, bei denen die Verteilung von FDG in diesem Organ erstmals dargestellt wurde, wurden mit einer gewöhnlichen Gammakamera durchgeführt, nicht mit einem Positronen-Emissions-Tomographen. 1984 wurde ein Verfahren beschrieben, das, nach einer Weiterentwicklung im Jahr 1986, seither als Vorlage für die Herstellung des Radiopharmakons dient.K. Hamacher: Phase-transfer catalysed synthesis of 4-S-β-D-glucopyranosyl-4-thio-D-glucopyranose (thiocellobiose) and 2-S-β-D-glucopyranosyl-2-thio-D-glucopyranose (thiosophorose). In: Carbohydrate Research, 1984, 128. Jahrgang, Heft 2, S. 291–295; doi:10.1016/0008-6215(84)85336-7.K. Hamacher, H. H. Coenen, G. Stöcklin: Efficient Stereospecific Synthesis of No-Carrier-Added 2-[18F]-Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitution. In: Journal of Nuclear Medicine, 1986, 27. Jahrgang, Heft 2, S. 235–238; PMID 3712040; jnm.snmjournals.org (PDF) Heute wird es in der Onkologie und Neurologie verwendet, Gesellschaft Deutscher Chemiker, Februar 2000. wo es das mit Abstand am häufigsten verwendete Diagnostikum ist.Simone Maschauer, Olaf Prante: Sweetening Pharmaceutical Radiochemistry by 18F-Fluoroglycosylation: A Short Review. In: BioMed Research International, Band 2014, Artikel-ID 214748; doi:10.1155/2014/214748; PMID 24991541; .
Synthese Die kurze Halbwertszeit des radioaktiven Fluorisotops stellt hohe Anforderungen an die Produktion des Radiopharmakons. Rasche Abläufe von Synthese, Reinigung und Sterilisierung müssen sichergestellt sein. Heute läuft die Herstellung von 18F-2-Fluor-2-desoxy-D-Glucose automatisiert ab. Dem Umfang der Qualitätskontrolle sind durch die Umstände Grenzen gesetzt.
Für die Herstellung sind eine Reihe von möglichen Reaktionen beschrieben.S. Yu: Review of 18F-FDG synthesis and quality control. In: Biomedical Imaging and Intervention Journal, 2006, 2. Jahrgang, Heft 4, e57; PMID 21614337; . Hauptsächlich gibt es zwei Synthesewege: die elektrophile Addition, das heißt die Addition von 18F-F2 an Doppelbindungen, und die nukleophile Substitution mit 18F−.
Nukleophile Substitution Der Weg über die nukleophile Substitution ist der Routineweg und sei hier exemplarisch beschrieben, wobei in den verschiedenen Verfahren der nukleophilen Substitution die Schutzgruppen entweder mit Säuren oder Basen entfernt werden.
Herstellung von 18F− Das natürliche Fluoratom mit der Nukleonenzahl 19 ist im 2-FDG-Molekül in diesem Fall durch das radioaktive Fluor-18-Isotop ersetzt worden. Dieses Isotop ist ein Positronen-Emitter mit einer Halbwertszeit von lediglich 109,8 Minuten.G. Audi, O. Bersillon, J. Blachot, A. H. Wapstra: The NUBASE evaluation of nuclear and decay properties. In: Nuclear Physics A, 729, 2003, S. 3–128, hier: S. 29. doi:10.1016/j.nuclphysa.2003.11.001. Es ist aufgrund des schnellen Zerfalls in der Natur nicht vorhanden. Zur Herstellung von 18F-2-FDG wird dieses Isotop meist mit Hilfe eines Zyklotrons gewonnen,Harald Schicha: Nuklearmedizin. Schattauer Verlag, 2007, ISBN 978-3-7945-2438-9, S. 55–58. beispielsweise durch Beschuss des schweren Sauerstoff-Isotops 18O mit Protonen. Die Herstellung aus 20Ne mittels Deuteronen-Beschuss wurde 1986 zur Herstellung des ersten zu Forschungszwecken hergestellten FDG angewendet, liefert jedoch geringere Ausbeuten.
In einem Zyklotron wird üblicherweise ein Target aus mit dem Sauerstoffisotop 18O angereichertem Wasser H218O mittels eines Protonenzyklotrons mit Protonen (10Joanna S. Fowler: 18F-FDG Radiosynthesis: A Landmark in the History of PET, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2020, DOI: 10.2967/jnumed.120.250191, abgerufen am 2. Nov. 2021 bis 15 MeV) beschossen. Dabei wird in einer Kernreaktion ein kleiner Teil des 18O-Sauerstoffs unter Aufnahme je eines Protons und der Abgabe eines Neutrons in das radioaktive Fluorisotop 18F umgewandelt.
Anschließend muss das radioaktive Isotop getrennt und chemisch weiterverarbeitet werden.
Umsetzung mit einem Präkursor rahmenlos|hochkant=2.5|Synthese von 18-FDG mit F−
Über einen Ionenaustauscher wird das gebildete Fluorid vom Wasser abgetrennt und anschließend mit einer Lösung aus Acetonitril, Kryptofix 222 und Kaliumcarbonat vom Ionenaustauscher wieder abgetrennt (eluiert) (2).
In der eigentlichen nukleophilen Substitution ersetzt das radioaktive Fluorid-Ion eine leicht zu entfernende Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Triflat. Ein geeigneter Präkursor für die Herstellung von 2-FDG mittels nukleophiler Substitution ist 1,3,4,6-O-Acetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-β-D-mannopyranose (1), kurz als Mannose-Triflat bezeichnet. Nach der Substitution des Triflats werden die vier Acetyl-Schutzgruppen mittels basischer oder saurer Hydrolyse mit verdünnter Natronlauge bzw. verdünnter Salzsäure entfernt (4).
Elektrophile Addition Daneben existiert der Syntheseweg der Addition mit 18F-F2. Durch eine Reaktion von 3,4,6-Tri-O-acetyl-D-glucal entstehen zwei Produkte, 2-FDG und 2-Fluordesoxymannose:R. Lambrecht, A. P. Wolf: Cyclotron and short-lived halogen isotopes for radiopharmaceutical applications. In: Radiopharmaceuticals and Labeled Compounds, International Atomic Energy Agency, Wien 1973, m. 1: S. 275–290.
rahmenlos|hochkant=3|Synthese von 18-FDG mit F2
Aufreinigung Durch eine Festphasenextraktion oder eine Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) kann das gebildete 2-FDG sauber von den Ausgangsstoffen abgetrennt werden. Die Aufreinigung ist ein wichtiger Schritt bei der Herstellung von 2-FDG, um den Vorgaben der einzelnen Pharmakopöen und des Good Manufacturing Practice (GMP) zu entsprechen. Nach dem europäischen Arzneibuch muss mehr als 95 % der Radioaktivität der Fluordesoxyglucose und der Fluordesoxymannose entstammen, wobei der Anteil der Fluordesoxymannose maximal 10 % der Radioaktivität betragen darf. Die Aufreinigungsschritte finden in geschlossenen und mit Bleizellen abgeschirmten Geräten statt.
Metabolismus 18F-Fluordesoxyglucose wird von den Zellen des menschlichen Körpers wie Glucose aufgenommen, obwohl an einer Stelle des Moleküls eine Hydroxygruppe durch das Radionuklid 18F ersetzt ist. Dabei wird 2-FDG von den Zellen mittels Glucosetransporter aus dem Blut aufgenommen. Im Rahmen des Humangenomprojekt wurden 14 Glucosetransporter (GLUT) bei Menschen identifiziert.Ali Mobasheri: Facilitative Glucose Transporters in Articular Chondrocytes. Springer Science & Business Media, 2008, ISBN 978-3-540-78899-7, S. 22 ().
GLUT-1 ist das wichtigste Transportprotein für die Aufnahme von 2-FDG in Tumoren und normalem Hirngewebe. Die Aufnahme in der Skelettmuskulatur und im Herzmuskel ist durch Insulin stimulierbar und erfolgt über den GLUT-4-Transporter. TU München. Das Enzym Hexokinase phosphoryliert 2-FDG anschließend innerhalb der Zelle. 2-FDG kann allerdings von den Zellen nach der Phosphorylierung nicht weiter verstoffwechselt werden. Die Rückreaktion, die Dephosphorylierung von FDG-6-Phosphat zu FDG, erfolgt in allen Organen – mit Ausnahme der Leber – und im Tumorgewebe sehr langsam. Deshalb findet eine Anreicherung von FDG-6-Phosphat in den Zellen statt (metabolic trapping). Anhand des Zerfalls von 18F kann 2-FDG detektiert werden. Die Verteilung von 2-FDG im Körper erlaubt Rückschlüsse auf den Glucosestoffwechsel verschiedener Gewebe. Dies ist besonders für die frühe Diagnose von Krebserkrankungen von Vorteil, da eine Tumorzelle typischerweise aufgrund eines erhöhten Stoffwechsels viel Glucose verbraucht und dementsprechend 2-FDG anreichert.Daniel N. DeMaio: Mosby’s Exam Review for Computed Tomography. Elsevier Health Sciences, 2010, ISBN 978-0-323-06589-4, S. 184. Die Stoffwechselaktivität eines Tumors wird mit Hilfe des SUV-Wertes quantitativ beschrieben.
Als ein der Glucose sehr ähnliches Molekül überwindet 2-FDG problemlos die Blut-Hirn-Schranke. Da das menschliche Gehirn einen hohen Bedarf an Glucose hat, wird ein entsprechend großer Anteil von 2-FDG im Gehirn angereichert. Des Weiteren reichert sich beim gesunden Menschen 2-FDG in den Nieren und in den ableitenden Harnwegen an.
Das 18F zerfällt zu 18O, einem natürlichen Sauerstoffisotop. Unmittelbar nach dem Zerfall bildet sich nach Aufnahme eines freien Wasserstoffatoms aus der Umgebung eine Hydroxygruppe.
Die gebildete Glucose wird anschließend auf normalem Wege in der Glykolyse metabolisiert, während 18F-2-FDG-Phosphat das Enzym des folgenden Reaktionsschrittes der Glykolyse hemmt (die Glucose-6-phosphat-Isomerase).Kam Leung: [18F]Fluoro-2-deoxy-2-D-glucose. In: Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD), 2005; Volltext. PMID 20641537. Tumorzellen besitzen auch nicht ausreichende Mengen des Enzyms Glucose-6-Phosphatase, um die Rückreaktion von 18F-2-FDG-Phosphat zu 18F-2-FDG zu katalysieren.