KlassifikationHartnup-Krankheit 180px Tryptophan
Die Hartnup-Krankheit (Hartnup-Syndrom) ist eine angeborene Störung des Transportes der meisten Aminosäuren durch die Körperzellen. Im Organismus ist dabei der Mangel der für den Menschen essentiellen Aminosäure Tryptophan am stärksten ausgeprägt.
Epidemiologie Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Mehrere Autoren, z. B. Tahmoush, Kimmig, berichten aber auch über leichtere Erkrankungen wie Lichtdermatosen und Aminosäureurie bei nahen Verwandten mit wahrscheinlich nur einem defekten Gen. Die Erstmanifestation ist im Kindesalter zwischen drei und neun Jahren. Sie kann auch früherK. Schmidtke, W. Endres u. a.: Hartnup syndrome, progressive encephalopathy and allo-albuminaemia. A clinico-pathological case study. In: European Journal of Pediatrics. Band 151, Nummer 12, Dezember 1992, S. 899–903, . PMID 1473543. oder erst im Erwachsenen auftreten.E. Mori, A. Yamadori u. a.: [Adult-onset Hartnup disease presenting with neuropsychiatric symptoms but without skin lesions]. In: Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology. Band 29, Nummer 6, Juni 1989, S. 687–692, . PMID 2582682. (Artikel in Japanisch)A. Oakley, J. Wallace: Hartnup disease presenting in an adult. In: Clinical and Experimental Dermatology. Band 19, Nummer 5, September 1994, S. 407–408, . PMID 7955499.
Die Hartnup-Krankheit ist vergleichsweise selten und tritt mit einer Prävalenz von 1:24.000 auf. Bei weitem nicht alle Träger des entsprechenden Gendefekts entwickeln diese Krankheit. Auffallend ist der extreme Unterschied im Verlauf bei Personen, die durch Urin-Reihentests, und jenen, die erst durch einen akuten Ausbruch der Erkrankung gefunden wurden. Bei Ersteren wurden nur leichtere Erkrankungen beobachtet, viele erkrankten gar nicht. Bei Letzteren ist die Sterblichkeitsrate hoch.K. H. Daute, K. Dietel, W. Ebert: Das Hartnupsyndrom – Bericht über einen tödlichen Krankheitsverlauf. In: Zeitschrift für Kinderheilkunde. Band 95, Nummer 2, Januar 1966, S. 103–113, . PMID 5983075.A. J. Tahmoush, D. H. Alpers u. a.: Hartnup disease. Clinical, pathological, and biochemical observations. In: Archives of Neurology. Band 33, Nummer 12, Dezember 1976, S. 797–807, . PMID 999542.D. Milovanović, A. Djukić u. a.: [Hartnup disease (report of 2 cases in one family)]. In: Srpski arhiv za celokupno lekarstvo. Band 128, Nummer 3–4, 2000 Mar-Apr, S. 97–103, . PMID 10932618. (Artikel in Serbisch)OMIM, Hartnup DisorderKazuhiko Oyanagi, Masayo Takagi, Michiyuki Kitabatake and Tooru Nakao. Hartnup Disease, Tohoku J. exp. Mod.,1967, 91, 383-395Examples of autopsy reports – Non coroner, Michael Fishbein, MD (March 08)Hartnup disease, By M. D. MILNE. Medical Unit, Westminster, Medical School, London, S.W. 1
Bisher wurden 21 Mutationen von SLC6A19 in Chromosom 5 Genlocus p15.33 identifiziert, die den Aminosäuretransport unterschiedlich beeinträchtigen. Die meisten Betroffenen haben zwei unterschiedliche Mutationen. Das Allel D173N kommt bei 42 % der durch Urin-Screening bei Neugeborenen in Amerika, Australien und Kanada gefundenen Genträger vor.D. N. Azmanov, H. Rodgers u. a.: Persistence of the common Hartnup disease D173N allele in populations of European origin. In: Annals of Human Genetics. Band 71, Pt 6 November 2007, S. 755–761, . doi:10.1111/j.1469-1809.2007.00375.x. PMID 17555458. Gemeinsamkeiten der D173N-Träger legen einen gemeinsamen Vorfahren vor mehr als tausend Jahren in Westeuropa nahe, etwa im heutigen Frankreich oder auf den Britischen Inseln. Fraglich bleibt, wie das Allel eine so hohe Heterozygotenfrequenz von circa einem von 122 Individuen erreichen konnte, da klare Hinweise auf einen Selektionsvorteil gesunder Anlageträger fehlen. Die Autoren postulieren, dass der lange Fortbestand dieses Allels auf seiner Unfähigkeit beruht, den Transport vollständig zu deaktivieren. Bei manchen Mutationen wie den Allelen D173N und P265L ist die Anzahl der Transportkanäle abhängig von ACE2 im Darm bzw. Collectrin (Tmem27) in den Nieren.S. M. Camargo, D. Singer u. a.: Tissue-specific amino acid transporter partners ACE2 and collectrin differentially interact with hartnup mutations. In: Gastroenterology. Band 136, Nummer 3, März 2009, S. 872–882, . doi:10.1053/j.gastro.2008.10.055. PMID 19185582.
Die große Variabilität der Hartnup-Krankheit kann durch die Beteiligung von bis zu sechs genetischen Varianten erklärt werden: Je 1–2 Allele von SLC6A19 und je 2–4 Allele für die komplementäre Expression durch ACE2 und Collectrin. Dadurch wird alles von einer alleinigen und totalen Sperrung des Transports in den Nieren und vielen Zwischenstufen bis zu einer alleinigen und totalen Sperrung des Transports im Darm möglich. Auch das als harmlos geltende Allel D173N hat ohne die komplementäre Expression durch ACE2 und Collectrin ein letales Potential.Critical Review: The role of the neutral amino acid transporter B0AT1 (SLC6A19) in Hartnup disorder and protein nutrition. https://iubmb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/iub.210#sec1-6
Naturgemäß ist es bei der ersten Gruppe einfacher, Daten über eine relativ große Anzahl von Betroffenen zu erhalten, als Daten über die „wilden“ Fälle zu sammeln. Diese Daten beziehen sich jedoch auf Menschen, bei denen lebenslang ein erhöhter Bedarf an Vitaminen und Proteinen berücksichtigt wurde, was neben dem D173N-Allel eine mögliche Erklärung für die milden Verläufe bietet. Dies führte auch weltweit in Fachbüchern und Veröffentlichungen zu einer Darstellung der Hartnup-Krankheit als „benign“ (gutartig).
Pathogenese Es handelt sich um eine Störung des Transportes von Aminosäuren durch die Membranen der Körperzellen. Dafür verantwortlich ist der Mangel eines bestimmten kanalartigen Membranproteins (neutraler Aminosäuretransporter), welches für die Durchschleusung von aromatischen und neutralen Aminosäuren durch die Zellen zuständig ist. Der Defekt ist allgegenwärtig, tritt aber in Geweben, die verstärkt für die Resorption (Aufnahme) von Aminosäuren konzipiert sind, deutlicher in Erscheinung. Die Störung betrifft hauptsächlich den oberen Dünndarmabschnitt (Jejunum) und die proximalen Tubuluszellen der Nieren, die den proximalen Tubulus bilden.
Durch das Unvermögen der Niere, bestimmte Aminosäuren im Blut zu halten (verminderte Rückresorption), sammeln sich diese im Harn und gehen dem Körper folglich verloren. Im Urin finden sich Alanin, Serin, Threonin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Glutaminsäure, Asparagin und Histidin. Vorausgesetzt, die Proteinaufnahme ist befriedigend, ist die im Urin ausgeschiedene Menge ernährungsphysiologisch unbedeutend. Wäre die Anomalie auf die Nieren beschränkt, würde sie keine Symptome verursachen und wäre kaum erkannt worden.Br Med J. 1964 February 8; 1(5379): 327–336. Disorders of Amino-Acid Transport* M. D. Milne
Eine Resorptionsstörung dieser Aminosäuren im Dünndarm hat schwerwiegende Folgen. Ein Mangel dieser Substanzen im Körper ist eine Konsequenz dieser Resorptionsstörung. Der größte Teil der für den Lebenserhalt notwendigen essentiellen Aminosäuren wird durch Aminosäure-Recycling im Darm gewonnen.
Fortlaufend wird im Körper eine große Anzahl von Zellen abgebaut. Diese Zellen werden zerlegt und die Bestandteile – unter anderem Aminosäuren – in den Darm ausgeschieden. Bei der Hartnup-Krankheit gehen dabei die für den Körper wertvollen Aminosäuren durch die verminderte Rückresorption weitgehend verloren. Dadurch kann der Bedarf einer äußeren Zufuhr der von dem Transportdefekt betroffenen Aminosäuren stark ansteigen und ein Ausmaß erreichen, das durch bloße Nahrungsaufnahme nicht befriedigt werden kann. Auch normalerweise für Menschen nicht essentielle Aminosäuren können dadurch essentiell werden. Der menschliche Stoffwechsel kann fehlende Substanzen oftmals selbst herstellen und damit das Defizit auch weitgehend kompensieren. Problematisch erweist sich jedoch der Mangel an Tryptophan, einer essentiellen Aminosäure. Für dieses Molekül gibt es im menschlichen Stoffwechsel keine Möglichkeit zur Synthese. Ein Mangel an Tryptophan kann begrenzt durch eine Substitution mit dessen Folgeprodukten Niacin und Nicotinamid beseitigt werden. Individuell unterschiedlich werden 1/80 bis 1/40 des Tryptophans in Nicotinamid umgewandelt. Durch eine erhöhte Zufuhr von Nicotinamid muss der Körper weniger Tryptophan umwandeln, wodurch mehr für andere Zwecke zur Verfügung steht. Nicht resorbiertes Tryptophan wird im Darm durch Bakterien zu diversen Indolverbindungen metabolisiert. Diese werden im Gegensatz zum Tryptophan sehr wohl vom Darm resorbiert. Außerdem können sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Viele zentralnervöse Symptome werden darauf zurückgeführt.
Symptomatik Das Krankheitsbild gleicht im Wesentlichen dem der Pellagra (Niacinmangel). Bei Mangel an essentiellen Aminosäuren können auch die Symptome von Kwashiorkor auftreten. Auslösende Faktoren für einen Krankheitsschub sind Fieber oder einige fiebersenkende Medikamente, starke Sonnenexposition, Stress und bestimmte Medikamente (Sulfonamide), Inhibitoren des Vitamin-B-Komplexes, insbesondere von (Niacin), (Riboflavin) und (Pyridoxin).Vitamin-Lexikon: Bässler, Grühn, Loew, Pietrzik Pellagra kann auch zu Störungen im Porphyrinstoffwechsel führen.Pschyrembel® Klinisches Wörterbuch Ausgabe 253 Porphyrieauslösende Medikamente können diese Störungen verstärken und schließlich einen Hartnup-Schub auslösen. Einige Mutationen können auch durch auf den Blutdruck wirkende Medikamente aktiviert werden (ACE2). Haut: Kennzeichnend für dieses Syndrom sind Hautläsionen in Form von erythematösen Ekzemen. Darm: Es kommt zu wiederkehrenden Durchfällen (Diarrhö). ZNS: Intermittierend finden sich neurologische oder psychiatrische Symptome. Es kann zu Störung der Bewegungskoordination (Ataxie), (Parkinsonoid), Lähmungen (Paresen) oder Stimmungsschwankungen kommen. Selten werden auch demenzähnliche Zustände, Schielen (Strabismus) und Krampfanfälle (Konvulsionen) beschrieben. Immunsystem: Mangelernährung schädigt das Immunsystem, Häufigkeit und Schwere von Infektionen nehmen zu.Z. Orbak, V. Ertekin u. a.: Hartnup disease masked by kwashiorkor. In: Journal of health, population, and nutrition. Band 28, Nummer 4, August 2010, S. 413–415, . PMID 20824986. . Eine besondere Bedeutung für das Immunsystem haben L-Cystin und L-Cystein, welche deshalb Angriffsziele von HIV sind.HIV-induced cysteine deficiency and T-cell dysfunction — a rationale for treatment with N-acetylcysteine. W. Dröge, H.-P. Eck, S. Mihm L-Cystin kann bei Hartnup essentiell werden. Leber, Nebennieren und Bauchspeicheldrüse: Pellagrakranke zeigen mit bemerkenswerter Regelmäßigkeit Überempfindlichkeit gegen Insulin. Zwei Organe, die Nebennieren und die Leber, beteiligt (mit anderen) in der Regulation des Kohlenhydrat-Stoffwechsels, zeigen schwere anatomische Schäden in den meisten Pellagrakranken.Insulin-hypersensitivity in Pellagrins and its significance, Fr. Mainzer, Anglo-Swiss Hospital, Alexandria, Egypt. Auch bei Hartnup wurden Schäden an diesen Organen berichtet.omim.org entry 234500
Diagnose Jeder Patient, der an pellagraartigen Symptomen erkrankt und bei dem der für diese Krankheit typische ernährungsbedingte Niacinmangel nicht nachvollziehbar ist, sollte auf das Vorhandensein des Gendefekts für die Hartnup-Krankheit untersucht werden. Bei der relativ hohen Zahl an gefundenen Mutationen ist das aber sehr schwierig. In einer StudieH. F. Seow, S. Bröer u. a.: Hartnup disorder is caused by mutations in the gene encoding the neutral amino acid transporter SLC6A19. In: Nature genetics. Band 36, Nummer 9, September 2004, S. 1003–1007, . doi:10.1038/ng1406. PMID 15286788. wurden nicht alle ursächlichen Allele in allen betroffenen Personen identifiziert, was die Möglichkeit erhöht, dass neben SLC6A19 andere Gene zur Hartnup-Krankheit beitragen könnten.