Die In-vitro-Fertilisation (IVF) – für „Befruchtung im Glas“ – ist eine Methode zur künstlichen Befruchtung. Sie wurde in den 1960er und 1970er Jahren von Robert Edwards, der 2010 dafür den Nobelpreis für Medizin erhielt, Jean Purdy und Patrick Steptoe entwickelt.
Ablauf der In-vitro-Fertilisation
Gewinnung von Spermien und Eizellen Vor Beginn der Behandlung erfolgt bei beiden Partnern eine medizinische Abklärung. Dazu gehören genetische Untersuchungen, etwa die Bestimmung des Karyotyps (normal: Frau 46,XX; Mann 46,XY; abweichend z. B. beim Klinefelter-Syndrom 47,XXY) sowie Tests auf schwere erbliche Erkrankungen wie Mukoviszidose oder bestimmte Y-Chromosom-Defekte (AZF-Region).
Um mehrere Eizellen gleichzeitig heranreifen zu lassen, wird die körpereigene Hormonproduktion zunächst durch GnRH-Analoga/-Agonisten oder GnRH-Antagonisten gedrosselt („Downregulation“). Anschließend erfolgt die hormonelle Stimulation der Eierstöcke mit FSH-Präparaten über rund 10–12 Tage. Ziel ist die Reifung mehrerer Eizellen; als optimal gelten etwa 15 Eizellen pro Zyklus.Sesh Kamal Sunkara et al.: Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles. In: Human Reproduction, online-Vorabveröffentlichung vom 10. Mai 2011, doi:10.1093/humrep/der106 Die Behandlung wird durch Ultraschalluntersuchungen regelmäßig überwacht, um Wachstum und Zahl der Follikel zu kontrollieren. Der Eisprung wird schließlich durch die Gabe von hCG ausgelöst, das im Körper ähnlich wie das luteinisierende Hormon (LH) wirkt.
Die Eizellen werden anschließend in einem kurzen, ultraschallgesteuerten Eingriff (Follikelpunktion) durch die Scheide mit einer feinen Punktionsnadel entnommen.
Parallel dazu erfolgt die Gewinnung der Spermien. Meist geschieht dies durch Masturbation, in Einzelfällen durch mikrochirurgische Verfahren wie die Hodenbiopsie (TESE). Vor der Verwendung werden die Spermien im Spermiogramm untersucht, u. a. auf Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie gemäß den Kriterien der WHO.WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th Edition. 2010.
Befruchtung Die gewonnenen Eizellen werden befruchtet. Dies gelingt mit einer Erfolgsrate von ca. 50 % bis 70 %. Dazu gibt es vier Methoden.
In-vitro-Fertilisation (IVF) Die Eizellen werden mit dem aufbereiteten Sperma in einem Reagenzglas zusammengebracht. Es findet eine spontane Befruchtung statt. So erfolgt eine natürliche Selektion der mobilen und schnellen Spermien.
In-vitro-Maturation (IVM) Bei der In-vitro-Maturation, einer experimentellen Technik, werden unreife Eizellen im Labor herangereift, wenn sie ein gewisses Reifestadium erreichen (Metaphase II). Im Gegensatz zur IVF ist bei einer IVM keine oder nur eine sehr niedrig dosierte Hormonbehandlung zur Stimulierung der Ovarien notwendig. Die Methode sei daher eine Alternative für Patientinnen, bei denen das Risiko eines ovariellen Überstimulationssyndroms besteht.
Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) mini|Bei der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion wird das Spermium mit einer Pipette (rechts) in die mittels einer Haltepipette (links) fixierte Eizelle eingebracht.
Die ICSI wird bei gestörter Beweglichkeit der Spermien, Spermien-Antikörpern oder sehr niedriger Spermienanzahl im Ejakulat verwendet. Eine weitere Indikation ist die ausgebliebene Befruchtung bei der klassischen In-vitro-Fertilisation (siehe oben) trotz unauffälliger Samenparameter. Bei der ICSI wird ein einzelnes Spermium unter mikroskopischer Sicht mittels eines Mikromanipulators in die vorbereitete Eizelle injiziert. Diese Behandlung wird auch bei Männern empfohlen, die eine Vasektomie hatten sowie Betroffenen einer ansteckenden Geschlechtskrankheit (HIV, Hepatitis usw.) und Krebspatienten, deren Sperma nach einer Chemotherapie beeinträchtigt wurde.
Eine Sonderform stellt die Intracytoplasmic Morphologically Selected Sperm Injection (IMSI) dar, bei der das verwendete Spermium unter einem hochauflösenden Mikroskop anhand morphologischer Kriterien ausgesucht wird.B Bartoov, A Berkovitz, F Eltes, A Kogosowski, Y Menezo, Y. Barak: Real-time fine morphology of motile human sperm cells is associated with IVF-ICSI outcome. In: J Androl., 2003, 24(4), S. 437–448. PMID 12672913. Erste prospektive Studien berichteten bei Paaren mit verminderter Spermienqualität und wiederholt erfolglosen ICSI-Versuchen über höhere Schwangerschaftsraten und geringere Abortraten im Vergleich zur konventionellen ICSI. Neuere systematische Reviews und Metaanalysen kommen jedoch zu weniger eindeutigen Ergebnissen: Ein Cochrane Review zeigte, dass die vorhandenen randomisierten Studien keine sichere Evidenz liefern, dass IMSI im Vergleich zu ICSI die Lebendgeburtenrate verbessert.DM Teixeira, MA Barbosa, RA Ferriani, PA Navarro, N Raine-Fenning, CO Nastri, WP. Martins: Regular (ICSI) versus ultra-high magnification (IMSI) sperm selection for assisted reproduction. In: Cochrane Database Syst Rev., 2020, 11(11), S. CD010167. doi:10.1002/14651858.CD010167.pub3. PMID 33226119. Fachgesellschaften sehen IMSI bislang nicht als Standardverfahren, sondern allenfalls als Option in besonderen Fällen.ESHRE Guideline: Ovarian stimulation for IVF/ICSI. ESHRE Guideline Group on Female and Male Infertility, European Society of Human Reproduction and Embryology, 2022.
Testikuläre Spermienextraktion mit ICSI (TESE-ICSI) Dasselbe Vorgehen wie bei der ICSI, jedoch werden die Spermien nicht aus dem Ejakulat, sondern aus einer Hodenbiopsie gewonnen. Verwendung findet es bei einem Verschluss der ableitenden Samenwege und bei Azoospermie, die nicht auf einem Verschluss der ableitenden Samenwege beruht.
Mikrochirurgische Epididymale Spermatozoenaspiration (MESA-ICSI) Entspricht ebenfalls dem ICSI-Vorgehen, wobei die Spermien unter Verwendung eines Operationsmikroskops direkt aus dem Nebenhoden (Epididymis) gewonnen werden. Indikation ist wie auch bei der TESE die Verschlussazoospermie (=Fehlen reifer sowie unreifer Spermien im Ejakulat durch Verschluss der Samenzellwege, normalem Hodenvolumen und normalem FSH-Spiegel).
Nachbefruchtungsphase und Embryonentransfer Die im Labor befruchteten Eizellen werden im Brutschrank kultiviert und regelmäßig hinsichtlich ihrer Entwicklung beurteilt.Good practice recommendations for IVF laboratories. ESHRE Guideline Group. In: Hum Reprod Open., 2019;2019(2), S. hoz025; doi:10.1093/hropen/hoz025.
Der Embryonentransfer erfolgt in der Regel am zweiten Tag nach Befruchtung (4-Zell-Stadium) oder am fünften Tag (Blastozysten-Stadium).Good practice recommendations for add-ons in reproductive medicine. ESHRE Guideline Group. In: Hum Reprod Open., 2019 (3), S. hoz025; doi:10.1093/hropen/hoz025. Zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften wird international zunehmend der Transfer nur eines Embryos (Single Embryo Transfer, SET) empfohlen, da sich dadurch die Mehrlingsrate deutlich reduzieren lässt, ohne dass die kumulativen Schwangerschaftsraten nach mehreren Zyklen wesentlich beeinträchtigt werden.C De Geyter, C Calhaz-Jorge, MS Kupka, C Wyns, E Mocanu, T Motrenko, G Scaravelli, J Smeenk, S Vidakovic, V. Goossens: ART in Europe, 2017: results generated from European registries by ESHRE. In: Hum Reprod Open., 2020, (3), S. hoaa032. doi:10.1093/hropen/hoaa032.
Überzählige befruchtete Eizellen können in vielen Ländern kryokonserviert werden. In Deutschland ist die Kryokonservierung von Embryonen aufgrund des Embryonenschutzgesetzes nur in medizinischen Ausnahmefällen erlaubt; zulässig ist dagegen die Einfrierung von imprägnierten Eizellen im sogenannten Vorkernstadium.Gesetz zum Schutz von Embryonen (Embryonenschutzgesetz – ESchG). In: BGBl., I, 1990, S. 2746.
Etwa 14 Tage nach der Follikelpunktion kann ein Schwangerschaftstest durch Bestimmung des humanen Choriongonadotropins (hCG) im Blut durchgeführt werden. Die Lebendgeburtenrate pro Behandlungszyklus liegt im Durchschnitt bei 20–40 %, variiert jedoch stark mit dem Alter der Frau und weiteren individuellen Faktoren.Jahresbericht 2022. Deutsches IVF-Register (DIR).2020 Assisted Reproductive Technology Fertility Clinic Success Rates Report. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), U.S. Dept. of Health & Human Services, 2022.
Kommt es trotz mehrerer Embryotransfers nicht zu einer Schwangerschaft, wird in der klinischen Praxis teils von recurrent implantation failure (RIF) gesprochen. Eine allgemein anerkannte Definition existiert jedoch nicht; häufig wird RIF nach mindestens drei erfolglosen Transfers morphologisch guter Embryonen angenommen.Recurrent implantation failure: good practice recommendations. ESHRE Guideline Group. In: Hum Reprod Open., 2023, (3), S. hoad021. doi:10.1093/hropen/hoad021. Verschiedene diagnostische und therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Einnistung werden diskutiert, viele davon sind jedoch nicht durch hochwertige Studien abgesichert. Ein Beispiel ist das Endometrium Scratching, bei dem die Gebärmutterschleimhaut mechanisch stimuliert wird. Randomisierte kontrollierte Studien konnten bislang keinen konsistenten Nutzen dieser Technik für die Lebendgeburtenrate nachweisen.S Lensen, D Osavlyuk, S Armstrong, C Stadelmann, A Hennes, E Napier, J Wilkinson, L Sadler, C. Farquhar: A randomized trial of endometrial scratching before in vitro fertilization. In: N Engl J Med., 2019, 380(4), S. 325–334. doi:10.1056/NEJMoa1808737. PMID 30673546.
Rechtliche und ethische Probleme
Elternkombinationen Bei der IVF ist es möglich, dass die genetische und die soziale Elternschaft auseinanderfallen. So ist es im Extremfall denkbar, dass die Eizelle einer Spenderin mit der Samenzelle eines Spenders befruchtet und die auf diese Weise entstandene Zygote einer Leihmutter eingesetzt wird. Zusammen mit den sozialen Eltern ist hier also die (Teil-)Elternschaft von bis zu fünf Personen denkbar.
Derartige Kombinationen sind allerdings ethisch problematisch. In manchen Ländern sind Eizellspenden und/oder Leihmutterschaften deshalb verboten, in vielen anderen gesetzlich geregelt. In Polen scheiterte die katholische Kirche 2009 mit einer Initiative, IVF gesetzlich verbieten zu lassen. DiePresse.com In Deutschland sind sowohl die Eizellspende als auch die Leihmutterschaft durch das Embryonenschutzgesetz verboten. Dagegen ist die Samenspende erlaubt, was angesichts des Gleichbehandlungsgrundsatzes kritisch diskutiert wird. Werden die Samen des Partners verwendet, spricht man von „homologer“, bei der Verwendung von Samen dritter (meist unbekannter) Spender von „heterologer“ Samenspende.
Erzeugung und Übertragung mehrerer Embryonen Bei einer IVF werden häufig mehrere Eizellen befruchtet, um die Chancen auf eine erfolgreiche Schwangerschaft zu erhöhen. Die dabei entstehenden Embryonen können nicht immer alle im selben Zyklus übertragen werden. Der Umgang mit diesen „überzähligen“ Embryonen ist Gegenstand medizinischer Praxis, rechtlicher Regelungen und ethischer Diskussionen, die international unterschiedlich bewertet werden.C De Geyter, C Calhaz-Jorge, MS Kupka, C Wyns, E Mocanu, T Motrenko, G Scaravelli, J Smeenk, S Vidakovic, V. Goossens: ART in Europe, 2017: results generated from European registries by ESHRE. In: Hum Reprod Open., 2021, (3), S. hoab026. doi:10.1093/hropen/hoab026.
Eine Möglichkeit besteht in der Kryokonservierung, bei der Embryonen in flüssigem Stickstoff eingefroren und für spätere Behandlungszyklen aufbewahrt werden. In manchen Ländern ist auch die Nutzung für die Embryonenforschung gesetzlich geregelt. In Deutschland hingegen verbietet das Embryonenschutzgesetz sowohl die Verwerfung entwicklungsfähiger Embryonen als auch deren Verwendung zu Forschungszwecken.