mini|Ausschnitt aus einer menschlichen Metaphase-Spreitung. Eine Region in der pseudoautosomalen Region auf den kurzen Armen des X-Chromosoms (links) und des Y-Chromosoms (rechts oben) wurde mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung nachgewiesen (grüne Doppelpunkte, je ein Punkt pro Chromatid). Chromosomen sind rot dargestellt. mini|Menschliches X-Chromosom mini|Menschliches Y-Chromosom
Pseudoautosomale Regionen (PAR) sind Abschnitte im Genom mancher Lebewesen, die auf verschiedenen Geschlechtschromosomen der entsprechenden Art homologe DNA-Sequenzen haben.J. A. Graves, M. J. Wakefield, R. Toder: The origin and evolution of the pseudoautosomal regions of human sex chromosomes. In: Hum Mol Genet. 7(13), Dez 1998, S. 1991–1996. PMID 9817914 Bei Säugern liegen sie entsprechend auf dem X- und dem Y-Chromosom; bei einigen anderen Tiergruppen, wie z. B. Vögeln, mit einem alternativen Geschlechtsdeterminationssystem, befinden sich diese Regionen auf dem Z- bzw. W-Chromosom.
PAR sind also in beiden Geschlechtern gleich oft vorhanden, so wie dies sonst bei Autosomen der Fall ist, daher der Name. Durch die PAR wird die Paarung der ansonsten unterschiedlichen Geschlechtschromosomen während der Meiose ermöglicht. Dabei findet eine Rekombination im Bereich der PAR durch Crossing-over statt.
Pseudoautosomale Regionen des Menschen und der Säugetiere Auf den Geschlechtschromosomen der Säugetiere gibt es zwei PAR: PAR1 ist beim Menschen 2,7 Millionen Basenpaare (Mb) groß, befindet sich am Ende des kurzen Arms (des sogenannten p-Arms) der Geschlechtschromosomen und heißt auch p-PAR. Hier findet während der Meiose bei männlichen Individuen ein obligatorisches Crossing-over statt. PAR2 ist beim Menschen 0,33 Mb groß, befindet sich am Ende des langen Armes (q-Arm) der Geschlechtschromosomen und heißt auch q-PAR. Hier ist ein Crossing-over während der Meiose bei männlichen Individuen nicht obligatorisch und sogar relativ selten. Bislang wurden im Bereich der beiden PAR insgesamt ca. 30 Gene identifiziert.R. J. Blaschke, G. Rappold: The pseudoautosomal regions, SHOX and disease. In: Curr Opin Genet Dev. 16(3), Jun 2006, S. 233–239. Epub 2006 May 2. PMID 16650979
Die Untersuchung der PAR im Y-Chromosom von Pferden (ECAY: Equus caballus Y-Chromosom) war hilfreich bei der Herstellung der ersten Genomkarten der sog. euchromatischen Regionen von ECAY. Solche Untersuchungen sind in tiermedizinischer Hinsicht für die Untersuchung der männlichen Fruchtbarkeit (Fertilität) von Pferden und deshalb auch für Züchtungsfragen bedeutsam.T. Raudsepp u. a.: A detailed physical map of the horse Y chromosome. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 101(25), 22. Jun 2004, S. 9321–9326. Epub 2004 Jun 14. PMID 15197257 Bei zahlreichen Untersuchungen zu sogenannten Quantitative Trait Loci werden auch die PAR in die Suche mit eingeschlossen. Dabei werden zum Beispiel Marker für die Anfälligkeit (Vulnerabilitätsmarker) für BSE,C. Zhang u. a.: Mapping of multiple quantitative trait loci affecting bovine spongiform encephalopathy. In: Genetics. 167(4), Aug 2004, S. 1863–1872. PMID 15342524 Marker für Verhalten und Körperbau von Rindern,S. Hiendleder u. a.: Mapping of QTL for Body Conformation and Behavior in Cattle. In: J Hered. 94(6), Nov–Dec 2003, S. 496–506. PMID 14691316 oder Resistenzen gegen Krankheitserreger gesucht.G. Reiner u. a.: Detection of quantitative trait loci for resistance/susceptibility to pseudorabies virus in swine. In: J Gen Virol. 83(Pt 1), Jan 2002, S. 167–172. PMID 11752713
Neben den PAR kann es auf Geschlechtschromosomen auch noch weitere homologen Regionen geben, bei denen sich die Sequenzen ähneln (und somit einen gemeinsamen Ursprung haben), aber nicht (mehr) identisch sind. Beim Menschen sind dies Xq21.3 und Yp11.1.
Genetische Besonderheiten Für die PAR1 ist bekannt, dass es dort sehr viel häufiger als in anderen Bereichen des Genoms zu Rekombinationen kommt. Dabei nimmt die Häufigkeit der Rekombinationen zu, je weiter die betroffenen Genabschnitte in Richtung der Chromosomenenden, also der Telomere, liegen.D. A. Filatov: A gradient of silent substitution rate in the human pseudoautosomal region. In: Mol Biol Evol. 21(2), Feb 2004, S. 410–417. Epub 2003 Dec 5. PMID 14660686 Das Ausmaß der Rekombinationshäufigkeit scheint dabei bei verschiedenen Spezies deutlich zu differieren.S. W. Huang u. a.: How strong is the mutagenicity of recombination in mammals? In: Mol Biol Evol. 22(3), Mar 2005, S. 426–431. Epub 2004 Oct 20. PMID 15496551 Da man davon ausgeht, dass Genabschnitte, die oft von Rekombinationen betroffen sind, auch häufig von Mutationen betroffen sind, wurden die PAR auf Mutationshäufigkeit untersucht. Zumindest im Falle von Menschen und anderen Primaten sind die PAR sehr viel seltener als erwartet von Mutationen betroffen.S. Yi u. a.: Recombination has little effect on the rate of sequence divergence in pseudoautosomal boundary 1 among humans and great apes. In: Genome Res., 14(1), Jan 2004, S. 37–43. Epub 2003 Dec 12. PMID 14672979
Was die Häufung von Rekombinationen innerhalb der PAR1 betrifft, gibt es einen bemerkenswerten Unterschied zwischen den Verhältnissen bei Menschen und Mäusen, welcher als „PAR-Boundary Paradox“ bezeichnet wird. Wenn man beim Menschen die Genregion untersucht, die die PAR1 von den weiter zur Mitte, also zum Zentromer hin gelegenen Gen-Abschnitten, trennt, zeigt sich, dass innerhalb der PAR1 die Rekombinationshäufigkeit 20-mal höher ist als im übrigen Genom. Gleichzeitig finden sich dort überdurchschnittlich viele GC-Abschnitte.J. F. Chen u. a.: Significant positive correlation between the recombination rate and GC content in the human pseudoautosomal region. In: Genome. 49(5), Mai 2006, S. 413–419. PMID 16767166 Dabei wird die Häufung an GC-reichen Sequenzen in der PAR1 als evolutionäre Folge der gehäuften Rekombinationen in diesen Genabschnitten interpretiert.J. Meunier, L. Duret: Recombination drives the evolution of GC-content in the human genome. In: Mol Biol Evol. 21(6), Jun 2004, S. 984–990. Epub 2004 Feb 12. PMID 14963104 Bei Mäusen hingegen gibt es in diesem Chromosomabschnitt keine positive Korrelation von Rekombinationsraten und GC-Gehalt.N. Galtier: Recombination, GC-content and the human pseudoautosomal boundary paradox. In: Trends Genet. 20(8), Aug 2004, S. 347–349. PMID 15262406
Gene in PAR1 und PAR2 im Humangenom Folgende Gene liegen in den pseudoautosomalen Regionen beim Menschen: ASMT, ASMTL, CD99, CRLF2, CSF2RA, SFRS17A, DHRSXY, GTPBP6, IL3RA, P2RY8, PLCXD1, PPP2R3B, SHOX, SLC25A6, XG, ZBED1, SPRY3, SYBL1, IL9R.
Mit PAR assoziierte Krankheiten des Menschen mini|Amelogenesis imperfecta. Beim Menschen gibt es eine erbliche Erkrankung, die mit Kleinwüchsigkeit und einer Deformation der Speiche (Madelung-Deformität) einhergeht, die sog. Dyschondrosteose Léri Weill (LWD). Diese Krankheit ist eine pseudoautosomal dominante Erkrankung. Das heißt, dass die Gene, die für die Erkrankung verantwortlich sind, in der pseudoautosomalen Region der Geschlechtschromosomen sitzen und der Erbgang dominant ist. Bei der Léri-Weill Dyschondrosteosis (LWD) gibt es Deletionen im Bereich der PAR1.S. Benito-Sanz u. a.: A novel class of Pseudoautosomal region 1 deletions downstream of SHOX is associated with Leri-Weill dyschondrosteosis. In: Am J Hum Genet. 77(4), Oct 2005, S. 533–544. Epub 2005 Aug 15. PMID 16175500 Das bei dieser Erkrankung beteiligte SHOX-Gen ist vermutlich auch an anderen genetischen Erkrankungen (die sog. „Langer mesomelic dysplasia“ und das Turner-Syndrom) mitbeteiligt.K. U. Schneider u. a.: Identification of a major recombination hotspot in patients with short stature and SHOX deficiency. In: Am J Hum Genet. 77(1), Jul 2005, S. 89–96. Epub 2005 Jun 1. PMID 15931595 Deletionen im Bereich der PAR stehen bei Männern im Zusammenhang mit einer Unfruchtbarkeit (Infertilität), die auf eine Azoospermie (Fehlen von Spermien im Ejakulat) zurückgeht.O. Gabriel-Robez u. a.: Deletion of the pseudoautosomal region and lack of sex-chromosome pairing at pachytene in two infertile men carrying an X;Y translocation. In: Cytogenet Cell Genet. 54(1–2), 1990, S. 38–42. PMID 2249473Y. H. Lin u. a.: Ring (Y) in two azoospermic men. In: Am J Med Genet A., 128(2), 15. Jul 2004, S. 209–213. PMID 15214019 Eine Besonderheit stellen die sogenannten R*Y-Elemente dar. Es handelt sich dabei um DNA-Sequenzen, die eine Dreifachhelix bilden. Diese „Triplexe“ verhindern die Transkription und Replikation der DNA und erhöhen die Wahrscheinlichkeit von genetischen Rearrangements. Auf den Geschlechtschromosomen dienen diese Sequenzen zum Abschalten von Genen. Sie finden sich gehäuft in den Intronen von Genen, die im Gehirn exprimiert werden und möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung psychischer Erkrankungen spielen. Da diese Genabschnitte in der Umgebung von schnell mutierten Genen gefunden werden, vermutet man, dass sie bei der Evolution des Genoms eine Rolle spielen.A. Bacolla u. a.: Long homopurine*homopyrimidine sequences are characteristic of genes expressed in brain and the pseudoautosomal region. In: Nucleic Acids Research. 34(9), 19. Mai 2006, S. 2663–2675. PMID 16714445 Defekte im Amelogenin-Gen in PAR1 verursachen eine Störung der Zahnschmelzbildung die Amelogenesis imperfecta genannt wird.G. Stephanopoulos, M. E. Garefalaki, K. Lyroudia: Genes and related proteins involved in amelogenesis imperfecta. In: J Dent Res. 84(12), Dez 2005, S. 1117–1126. PMID 16304440
Evolutionäre Aspekte mini|Derbywallaby PAR2 auf dem Y-Chromosom enthält vier GeneF. J. Charchar u. a.: Complex events in the evolution of the human pseudoautosomal region 2 (PAR2). In: Genome Res. 13(2), Feb 2003, S. 281–286. PMID 12566406 und wurde während der Entwicklung der Säugetiere vermutlich verdoppelt. Untersuchungen über die Lage der PAR2-Gene bei Lemuren, Katzen und dem Derbywallaby ergaben, dass die dafür verantwortlichen Mutationen vor 70 bis 130 Mio. Jahren und vor 60 bis 70 Mio. Jahren erfolgten. Auch scheint die Grenze der PAR2 zu den übrigen Abschnitten auf dem X- und Y-Chromosom nicht ganz scharf zu sein, da bei Säugetieren das Amelogenin-Gen diese Grenze überspannt. Diese Beobachtung wird so interpretiert, dass die Evolution der Geschlechtschromosomen, die bei Säugetieren vor ca. 300 Mio. Jahren begannJ. A. M. Graves: The rise and fall of SRY. In: Trends Genet. 18, 2002, S. 259–264. PMID 12047951 mit Veränderungen in den Genen (SRY) zu tun hat, die den männlichen Phänotyp determinieren.M. Iwase u. a.: The amelogenin loci span an ancient pseudoautosomal boundary in diverse mammalian species. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 100(9), 29. Apr 2003, S. 5258–5263. Epub 2003 Apr 2. PMID 12672962
Das Y-Chromosom Beim Menschen ist das Y-Chromosom etwa 65 Mb groß und enthält etwa 78 aktive Gene. Das Y-Chromosom der Schmalfuß-Beutelmäuse ist mit ca. 10 Mb noch kleiner. Es enthält keine PAR, allerdings findet sich auf ihm auch das SRY-Gen. Dieser Befund stützt die Vermutung, dass es zumindest im Falle der Beutelsäuger Marsupialia und der Höheren Säugetiere Eutheria einen gemeinsamen Vorfahren des Y-Chromosoms gibt.R. Toder, M. J. Wakefield, J. A. Graves: The minimal mammalian Y chromosome – the marsupial Y as a model system. In: Cytogenet Cell Genet. 91(1–4), 2000, S. 285–292. PMID 11173870
Der autosomale Ursprung des X-Chromosoms mini|Schnabeltier