Für die Insulintherapie zur Behandlung des Diabetes beim Menschen stehen verschiedene Insulinpräparate zur Verfügung. Dieser Artikel beschreibt, wie die Insulinpräparate beschaffen sind, wie sie hergestellt werden und wie sie wirken.
Über das Hormon Insulin siehe Insulin. Einen Überblick über die Meilensteine der Entwicklung der Insulinpräparate gibt die Geschichte der Diabetologie.
Über 90 % des Weltmarktes für Insulinpräparate teilen sich die Firmen Novo Nordisk, Eli Lilly und Sanofi.IQVIA: Understanding Insulin Market Dynamics in Low and Middle Income Countries 26. August 2021
Injektionslösungen Die wichtigste Art von Insulinpräparaten sind die Injektionslösungen. Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen Insulinsorten werden zwar als Injektionslösungen beschrieben, jedoch gibt es bei der Herstellung der meisten Präparate Zwischenstadien, in denen das Insulin in kristalliner Form vorliegt. Relevanz erhalten diese Zwischenstufen bei der Entwicklung von Präparaten zur Inhalation, die weiter unten beschrieben werden. Die folgende Darstellung der Insulinsorten stellt auch einen chronologischen Ablauf dar.
Tierische Insuline Die ersten Insulinpräparate wurden aus den Bauchspeicheldrüsen von Tieren hergestellt. Für mehrere Jahrzehnte war das auch die einzige Quelle für die Insulinproduktion.
Canines Insulin Die ersten Forschungen wurden an Hunden durchgeführt, auch das dafür verwendete Insulin wurde zunächst aus den Bauchspeicheldrüsen von Haushunden hergestellt. Die chemische Struktur des Hundeinsulins ist identisch mit dem des Schweins, des Hasen und des Pottwals. Für die Therapie am Menschen hat Hundeinsulin keine Bedeutung.
Bovines Insulin Die ersten Insulinpräparate, mit denen Menschen behandelt wurden, wurden aus den Bauchspeicheldrüsen von Hausrindern hergestellt. Die Proteinstruktur des Rinderinsulins unterscheidet sich an drei Stellen vom menschlichen Insulin: An der Position B30 findet sich wie beim Schwein die Aminosäure Alanin statt Threonin. In der A-Kette steht an A8 Alanin statt Threonin, an A10 Valin statt Isoleucin.
Bovines Insulin ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-A-S-V-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A
Porcines Insulin
Bauchspeicheldrüsen von Schweinen waren die zweite Quelle für die Insulinextraktion. Das Schweineinsulin unterscheidet sich nur in einer Aminosäure vom menschlichen Insulin: An der Stelle B30 steht statt Threonin Alanin.
Porcines Insulin ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A
Biotechnologisch hergestellte Insuline Die Gewinnung von Insulin aus Tierorganen hat mehrere Nachteile. Daher wurde nach Wegen gesucht, Insulin biotechnologisch herzustellen.
Humaninsulin 1976 gelang es den Frankfurter Wissenschaftlern Rainer Obermeier und Rolf Geiger bei der Firma Hoechst erstmals, Schweineinsulin in ein Molekül umzuwandeln, das dem im menschlichen Pankreas produzierten Insulin chemisch gleicht. Da sich Schweineinsulin nur durch eine Aminosäure vom menschlichen Insulin unterscheidet, tauschten die Biochemiker Alanin gegen Threonin aus. Die Firma Hoechst brachte dieses semisynthetische Humaninsulin 1983 erstmals auf den Markt. Der Name ist nicht ganz zutreffend, weil es sich nicht um Insulin aus menschlichen Bauchspeicheldrüsen handelt, sondern um ein chemisch identisches Molekül.
mini|Klonierung eines industriell genutzten GVOs. Forschern um Arthur Riggs in Kalifornien gelang 1978 (ein Jahr vor der Veröffentlichung), das Insulin-Gen aus menschlichen Zellen zu isolieren, als rekombinante DNA in Plasmide zu klonieren und mittels Gentransfer in das Darmbakterium Escherichia coli einzuschleusen.D. V. Goeddel, D. G. Kleid, F. Bolivar, H. L. Heyneker, D. G. Yansura, R. Crea, T. Hirose, A. Kraszewski, K. Itakura, A. D. Riggs: Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 76, Nummer 1, Januar 1979, S. 106–110, , PMID 85300, . 1982 konnte man solches Humaninsulin in großen Mengen industriell herstellen, also ohne den Einsatz tierischen Ausgangsmaterials von Schwein oder Rind.
Wegen vermeintlicher Risiken der Gentechnik verweigerte 1984 das hessische Umweltministerium der Firma Hoechst die Betriebserlaubnis einer Versuchsanlage zur Herstellung humanen Insulins mittels Bakterien.Oliver Reiser: Chemie im Alltag, Meilensteine der Chemie – Medikamente, abgerufen am 8. April 2011. Erst 1999 brachte die aus Hoechst hervorgegangene Firma Aventis dieses neue Humaninsulin in den USA auf den Markt.
In der EU zugelassene Injektionslösungen sind Actrapid® und Actraphane® (Novo Nordisk, beide zugelassen am 7. Oktober 2002Produktinformation (PDF; 1,03 MB) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Actrapid.), Berlinsulin® und Huminsulin® (Eli Lilly and Company, beide zugelassen am 24. September 2015Fachinformation (PDF; 224 kB) des Herstellers von Huminsulin. Fachinformation (PDF; 157 kB) des Herstellers von Berlinsulin.), Insulatard®, Mixtard® und Protaphane® (Novo Nordisk, alle zugelassen am 7. Oktober 2002Produktinformation (PDF; 1,42 MB) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Insulatard.Produktinformation (PDF; 1,30 MB) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Mixtard.Produktinformation (PDF; 1,09 MB) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Protaphane)
Menscheninsulin unterscheidet sich vom Schweineinsulin bzw. vom Rinderinsulin in einer bzw. drei Aminosäuren. Die Proteinstruktur des menschlichen Insulins: Humanes Insulin ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T
Pumpeninsulin Velosulin® war ein Humaninsulin, das von Novo Nordisk speziell für die Verwendung in Insulinpumpen entwickelt wurde. Entgegen der für alle anderen Insulinpräparate geltenden Empfehlung, sie bei Kühlschranktemperaturen zu lagern, muss das in der Pumpe mitgeführte Insulin über mehrere Tage bei Umgebungstemperatur seine Wirksamkeit behalten. Hergestellt wurde es gentechnisch aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae. Hilfsstoffe: Zinkchlorid, Glycerol, m-Kresol, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat (als Puffersubstanz), Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes), Wasser für Injektionszwecke.Produktinformation (PDF; 531 kB) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Velosulin.
Anfang Mai 2007 wurde Velosulin von Novo Nordisk vom Markt genommen. . Ersatzweise wurde die Umstellung auf schnellwirkende Insulinanaloga empfohlen, da diese für eine optimale Blutzuckereinstellung besser geeignet seien und sich als ausreichend stabil zur Verwendung in Insulinpumpen erwiesen hätten.
Insulinanaloga Normal- oder Altinsulin hat gegenüber dem Insulin aus der Bauchspeicheldrüse einen entscheidenden Nachteil: Die Insulinmoleküle sind in Sechsergruppen (Hexamere) angeordnet. Nach einigen Minuten zerfallen diese in Zweiergruppen (Dimere). Erst wenn diese endgültig in einzelne Moleküle zerfallen sind, wird das Insulin wirksam. Das Insulin in der Bauchspeicheldrüse wird dort zwar auch in Hexameren gespeichert, aber bei Bedarf werden Einzelmoleküle ins Blut entlassen und werden in der Leber innerhalb von Sekunden wirksam.
Daher wurde versucht, Insuline zu finden, die schneller wirksam werden, um damit näher an die Wirkkurve des natürlichen Insulins heranzukommen. Die kurzwirksamen Insulinanaloga fluten rascher an und haben eine kürzere Wirkdauer als Normalinsulin. Ein Vorteil ist der Wegfall der Notwendigkeit von Zwischenmahlzeiten, die bei der Verwendung von Normalinsulin oft notwendig sind, um das Hypoglykämierisiko durch den „Insulinüberhang“ mehrere Stunden nach einer Hauptmahlzeit zu kompensieren.
Eine zweite Forschungsrichtung ist die Entwicklung von Analog-Insulinen, die länger als das NPH-Insulin wirken. Bei beiden Richtungen wird versucht, das Ziel durch die Modifikation der Molekülstruktur zu erreichen.
Insulin lispro Insulin lispro (manchmal auch Lyspro) war das erste Insulin, das dieses Ziel verwirklicht hat.
In der EU zugelassene Injektionslösungen sind Humalog® (zugelassen am 30. April 1996, Eli Lilly and CompanyProduktinformation (PDF; 3,2 MB) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Humalog.), Insulin lispro Sanofi® (zugelassen am 19. Juli 2017, SanofiProduktinformation (PDF; 1,01 MB) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Insulin lispro Sanofi.) und Lyumjev® (zugelassen am 24. März 2020, Eli Lilly and CompanyProduktinformation (PDF; 2,43 MB) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Lyumjev.). Seit Ende 2005 bis April 2023 wurde es auch von Berlin-Chemie unter dem Handelsnamen Liprolog® vertrieben.Was ist der Unterschied zwischen Humalog® und Liprolog®, lillymedical.de, abgerufen am 23. Juli 2023
Beim Insulin lispro sind die Aminosäuren an B28 und B29 vertauscht. Die neue Reihenfolge führt zum Namen.
Insulin lispro ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-K-P-T
Die Herstellung erfolgt gentechnisch aus rekombinanter DNA. Als Zusatzstoffe sind m-Kresol, Glycerol, Natriummonohydrogenphosphat, Zinkoxid, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid oder Salzsäure zur pH-Wert-Einstellung beigefügt. Das Präparat ist zur Pumpentherapie zugelassen.
Insulin lispro wird schneller durch das Unterhautfettgewebe transportiert und zerfällt auch schneller in Einzelmoleküle. Dadurch wird ein schnellerer Wirkbeginn und eine kürzere Wirkdauer erreicht. Das Medikament ist verschreibungsfähig.
Das Präparat Lyumjev enthält Insulin lispro und die Hilfsstoffe Citrat und Treprostinil. Diese bewirken einen rascheren Wirkeintritt, indem sie die Permeabilität der Gefäße erhöhen und dadurch das Insulin schneller in die Blutbahn gelangen kann.
Insulin aspart Jenes schnellwirksame Insulinanalogon wurde von Novo Nordisk erstmals auf den Markt gebracht. In der EU zugelassene Injektionslösungen sind Fiasp® (Novo Nordisk, zugelassen am 9. Januar 2017Produktinformation der Europäischen Arzneimittelagentur zu Fiasp.), Insulin aspart Sanofi (Sanofi, zugelassen am 25. Juni 2020Produktinformation der Europäischen Arzneimittelagentur zu Kirsty.), Kirsty® (Novo Nordisk, zugelassen am 5. Februar 2021Produktinformation der Europäischen Arzneimittelagentur zu Kirsty.), NovoMix® (Novo Nordisk, zugelassen am 1. August 2000Produktinformation der Europäischen Arzneimittelagentur zu NovoMix.), NovoRapid® (in manchen Ländern auch unter NovoLog®, Novo Nordisk, zugelassen am 7. September 1999Produktinformation der Europäischen Arzneimittelagentur zu NovoRapid.) und Truvelog® (Sanofi, zugelassen am 25. April 2022Produktinformation der Europäischen Arzneimittelagentur zu Truvelog.). An der Position B28 ist Prolin durch Asparaginsäure ersetzt.
Insulin aspart ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-D-K-T
Die Herstellung erfolgt gentechnisch aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae. Zusatzstoffe sind Glycerol, Phenol, m-Kresol, Zinkchlorid, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.
Das Insulin aspart wirkt fast gleich wie das Insulin lispro und hat eine schnellere Resorption und einen schnelleren Zerfall in Einzelmoleküle als Humaninsulin.
NovoRapid ist als Pumpeninsulin zugelassen. Im Herbst 2006 wurde es von der Europäischen Kommission auch für die Insulintherapie bei schwangeren Frauen zugelassen.
Insulin glulisin Insulin glulisin ist ein schnell wirkendes Analoginsulin. In der EU zugelassene Injektionslösung ist Apidra® (Sanofi, zugelassen am 27. September 2004Produktinformation zu Apidra bei der Europäischen Arzneimittelagentur (PDF; 636 kB).).
„Der Austausch der im Humaninsulin in Position B3 vorhandenen Aminosäure Asparagin durch Lysin sowie jener von Lysin in Position B29 durch Glutaminsäure führt bei Insulin glulisin eine schnellere Resorption herbei.“