Das Chinin () ist eine in Chinarinde natürlich vorkommende chemische Verbindung aus der Gruppe der Chinolin-Alkaloide. Es ist ein weißes, sehr schwer wasserlösliches, kristallines Pulver. Wegen seines bitteren Geschmacks wird es als Bitterstoff zur Herstellung von Bittergetränken verwendet. Aufgrund seiner antiparasitären, fiebersenkenden und muskelentspannenden Wirkungen wird Chinin auch als Arzneistoff eingesetzt.
Ein Diastereomer von Chinin ist Chinidin.
Vorkommen Chinin kommt in der Rinde des Chinarindenbaums (Familie Rubiaceae, Subfamilie Cinchonoideae), häufig im Roten Chinarindenbaum Cinchona pubescens aber auch Cinchona officinalis und Cinchona spp. vor und kann daraus gewonnen werden.
mini|Chinarindenbäume
Der Ursprungsort ist der Hochwald (1500–2700 m ü. M.) der Anden (Venezuela bis Bolivien). Der Name der Pflanze stammt von den Ureinwohnern (Quechua quina-quina ‚Rinde der Rinden‘), die bereits von den fiebersenkenden Eigenschaften wussten.
Den wissenschaftlichen Namen Cinchona, nach dem später das Chinin benannt wurde, erhielt die Pflanzengattung vermutlich nach der Gräfin von Chinchón, Gattin des Vizekönigs Luis Jerónimo de Cabrera der spanischen Kolonien, die 1638 angeblich durch den Arzt de Vega mit einem Sud aus Rindenpulver von der Malaria geheilt werden konnte.Meilensteine. Hrsg. Bayer AG, Leverkusen 1988, ISBN 3-921349-48-6. Jesuiten sorgten für die Verbreitung des Mittels in Europa, daher die Namen JesuitenrindeA. Prinz: Pulvis Jesuiticus – Die Geschichte des Chinin. In: Mitteilungen der Österreichischen Gesellschaft für Tropenmedizin und Parasitologie. 11, 1989, S. 257–269. und Kardinalspulver.
Chinin wird in Mengen von ca. 300 bis 500 Tonnen pro Jahr durch Rindenextraktion von kultivierten Pflanzen hauptsächlich in Indonesien, Malaysia und der Demokratischen Republik Kongo gewonnen; manche Arten enthalten 11 bis 15 Prozent Chinin in der Rinde.
Geschichte Um 1630 verwendeten südamerikanische Indigene Pflanzen der Cinchona-Gattung aus dem Bereich der Anden innerhalb Kolumbiens und Boliviens gegen Kälte-Zittern. Außerdem wendeten sie es erfolgreich gegen durch Malariafieber bedingtes Zittern an.
Die Legende besagt, dass es im 17. Jahrhundert dem Leibarzt des damaligen spanischen Vizekönigs von Peru gelang, dessen an Malaria erkrankte Frau, Condesa de Chinchon (1599–1640), mit Chinarinde zu heilen. Dadurch soll der Chinarindenbaum zu seinem Namen gekommen sein. Wenige Jahre später brachte der Jesuit Barnabas Cobo (1582–1657) die Chinarinde nach Madrid. Dort erreichte sie den jesuitischen Kardinal Juan de Lugo (1583–1660), der das Chinarindenpulver in Rom einführte. Er gilt als der eigentliche Propagandist der Chinarinde. Aus diesem Grund waren die Jesuiten allein zuständig für den Vertrieb. Dadurch kam es zu einem religiös geprägten Streit, denn viele Ärzte protestierten gegen die Monopolstellung der Jesuiten beim Handel der Chinarinde.
Die Wirkung der Chinarinde war umstritten. Es gab Zweifler wie zum Beispiel den französischen Arzt Jean-Jacques Chifflet oder den Pariser Dekan Guy Patin. Krankengeschichten von zwei berühmten Patienten der Frühzeit bestätigen die Kontroversen zur Wirkung des Chinins: Zum einen starb der Vizekönig der Niederlande Ferdinand von Habsburg 1641 an Tertianfieber (Malaria). Dadurch kam es zu Streitereien, nachdem 1645 die Chinarinde in den Niederlanden eingeführt wurde. Zum anderen erhielt der Erzherzog Leopold Wilhelm von Österreich, der 1652 ebenfalls an dem Fieber erkrankte, von seinem Leibarzt Chifflet Auszüge aus der Chinarinde und erholte sich darauf. Chifflet verfasste nach der Genesung des Erzherzogs ein Buch über die Wirkung von Chinin (Jean-Jacques Chifflet: Pulvis febrifugus orbis Americani Iussu Serenissimi Principis Leopoldi Guilielmi, Archiducis Austriae, Belgii ac Burgundiae proregis, ventilatus ratione, experienta, auctoritate, a Ioanne Iacobo Chifletio… MDCIII). Leopold Wilhelm starb erst 1662 in Wien, nicht am Fieber.Renate Schreiber: „ein galeria nach meinem hiumor“ Erzherzog Leopold Wilhelm. In: Schriften des Kunsthistorischen Museums, Band 8, S. 1666 Obwohl sich die protestantischen Länder nicht von der Wirkung der Chinarinde überzeugen ließen, braute der englische Arzt Robert Talbor einen Chinarindenwein und verkaufte diesen 1679 teuer an Ludwig XIV. 1663 hatte sich das Arzneimittel in Deutschland durchgesetzt, obgleich Georg Ernst Stahl die Verwendung der Chinarinde ablehnte. Erst 1709 untersuchte Francesco Torti verstärkt die Wirkung der Chinarinde gegen Malaria und konnte diese belegen. Im späten 18. Jahrhundert manifestierte sich die Chinarinde als Therapeutikum gegen Malaria. Ein Faktor hierfür war insbesondere die Kolonisation Indiens, Amerikas und Südostasiens. Das Problem zu dieser Zeit allerdings war, dass die Rinde weiterhin aus Südamerika importiert werden musste, was zum einen sehr teuer und zum anderen sehr umständlich war. Außerdem lösten sich die Andenrepubliken allmählich von der spanischen Herrschaft. Dies hatte zur Folge, dass man neue Anbaugebiete erschließen musste.
Anfang des 19. Jahrhunderts fand man kurz nach der Entdeckung des Morphins das Chinin als wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoff der Chinarinde und machte daraus einen Eckpfeiler der entstehenden Pflanzenchemie. Es wurde bereits im Jahre 1792 von Antoine François de Fourcroy in unreinem Zustand hergestelltAlfons Metzner: Weltproblem Gesundheit. Imhausen International Company, Lahr (Schwarzwald) 1961, S. 112. und 1820 von Pierre Joseph Pelletier und Joseph Bienaimé Caventou durch Extraktion mit Alkohol aus der Chinarinde isoliert.C. Gerhardt: Lehrbuch der Organischen Chemie. Band 4. Otto Eiland Verlag, Leipzig 1853, S. 113.J. J. Berzelius: Lehrbuch der Organischen Chemie. Band 5, Friedrich Vieweg und Sohn, Braunschweig 1856, S. 86. (Unabhängig von den anderen entdeckte 1819 auch Friedlieb Ferdinand Runge das Chinin.Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 33.) Der Extrakt wurde mit Kalilauge verdünnt, worauf ein gelblicher amorpher, sehr bitter schmeckender Niederschlag entstand.V. Gulliermond: Ueber die gelbe Chinarinde. In: Pharmaceutisches Centralblatt, 1957, S. 508–510. Pelletier und Caventou nannten die getrocknete Substanz Chinin. 1823 wurde das Chinin vom Apotheker Friedrich Koch in Oppenheim erstmals im industriellen Maßstab aus der Rinde von Cinchona-Arten gewonnen. Das Chinin stimulierte anschließend die pflanzenchemische Forschung. Ab Mitte des 19. Jahrhunderts versuchte man, das teure Chinin durch billigere bzw. wirksamere Derivate zu ersetzen. Dadurch erhielt man 1856 das giftige Abbauprodukt Chinolin, das man wiederum zur Erforschung weiterer Fiebermittel verwendete. Über Kairin 1882, Antipyrin 1883 und weitere Substanzen gelangte man 1896 zum Pyramidon, einem der ersten weltweit erfolgreichen Präparate der pharmazeutischen Industrie, lange bevor man die Konstitution von Chinin kannte, die 1911 von Pictet aufgeklärt wurde.
Der Franzose François Magendie analysierte um 1840 erstmals die physiologische Wirkung von Chinin.
Zur Zeit des Ersten Weltkrieges wurden Chininderivate (Eukupin, Optochin und Vuzin) sowie Rivanol zur Behandlung der Spanischen Grippe und zur erhofften (chemotherapeutischen) Abtötung von Bakterien eingesetzt, allerdings ohne durchschlagenden Erfolg.Harald Salfellner: Die Spanische Grippe. Eine Geschichte der Pandemie von 1918. Vitalis, Prag 2018, ISBN 978-3-89919-510-1, S. 78 ff.Manfred Vasold: Die Spanische Grippe. Die Seuche und der Erste Weltkrieg. Darmstadt 2009, S. 41 ff.Nicolai Guleke: Kriegschirurgie und Kriegschirurgen im Wandel der Zeiten. Vortrag gehalten am 19. Juni 1944 vor den Studierenden der Medizin an der Universität Jena. Gustav Fischer, Jena 1945, S. 14.
Mit Chinin wurden 1916 zum ersten Mal experimentell ausgelöste neuromuskuläre Krämpfe gehemmt. Anhand weiterer Forschungsergebnisse um 1930 kristallisierten sich zwei Haupteffekte des Chinins heraus: eine neurotrope (nervenbezogene) und eine myotrope (muskelbezogene) Wirkung.A. M. Harvey: The actions of quinine on skeletal muscle. In: The Journal of physiology. Band 95, Nummer 1, Februar 1939, S. 45–67, PMID 16995079, .Berg A. et al. In: Med.Welt 1985, 16, S. 414–418.K. Löffelholz, I. Wessler. In: H. Mörl (Hrsg.): Muskelkrämpfe. Springer Verlag, 1987, S. 35–44.
Im Jahr 1944 wurde Chinin von Robert B. Woodward formal totalsynthetisiert,Robert B. Woodward, Wilhelm E. von Doering: Total Synthesis of Quinine. In: Journal of the American Chemical Society, 1944, 66, S. 849–849; doi:10.1021/ja01233a516.Robert B. Woodward, Wilhelm E. von Doering: Total Synthesis of Quinine. In: Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, S. 860. die tatsächliche Totalsynthese gelang Milan R. Uskokovic erst 1970.Milan R. Uskokovic, Juerg Gutzwiller, Thomas Henderson: Total Synthesis of Quinine and Quinidine I. In: Journal of the American Chemical Society, 1970, 92, S. 203–204; doi:10.1021/ja00704a036.Juerg Gutzwiller, Milan R. Uskokovic: Cinchona alkaloids. 2. Stereoselective total syntheses of quinine and quinidine. In: Journal of the American Chemical Society, 1978, 100, S. 576–581; doi:10.1021/ja00470a036.
Größere wirtschaftskriminelle Ausmaße erreichte im 20. Jahrhundert das Chininkartell.
Der Weg zur Totalsynthese Chinin war ein sehr wichtiger Wirkstoff. Daher war die Aufklärung seiner Struktur und später die Totalsynthese ein interessantes Forschungsprojekt, das mit großer Anerkennung verbunden war. Vor allem im Zweiten Weltkrieg wurde die Forschung an der Synthese stark vorangetrieben, da viele Seewege blockiert wurden, sodass nicht genug Lieferungen mit dem Medikament die Truppen der Alliierten erreichen konnten.
Als 1944 Woodward und Doering die Totalsynthese gelang, wurden sie deshalb auch in der Bevölkerung gefeiert. Obwohl die Synthese nie Anwendung fand, trug sie maßgeblich zur Weiterentwicklung der Naturstoff-Synthese bei. Woodward erkannte den Nutzen der Spektroskopie als Mittel zur Aufklärung von Strukturen an Stelle von chemischen Reaktionen. Dieser deutlich elegantere Weg war die Grundlage für die Synthesen von beispielsweise Cholesterin, Chlorophyll oder Vitamin B12. 1965 erhielt Woodward für seine Arbeiten an den Synthesen von Naturstoffen den Nobelpreis in Chemie.
Strukturaufklärung Schon die Strukturaufklärung war ein langer Prozess. Es dauerte 147 Jahre, bis nach der ersten Isolierung die Struktur komplett geklärt werden konnte. Dabei wurde die Summenformel, die Konstitution sowie relative und absolute Konfiguration untersucht. Die große Herausforderung bestand darin, das richtige der 16 Stereoisomeren des Chinins zu identifizieren.
Den Anfang machte 1879 Skraup, der die Summenformel (C20H24N2O2) herausfand. 1907 bestimmte Rabe die Konstitution des Chinin-Moleküls. Auf Basis der Verknüpfung der Moleküle (ohne räumliche Orientierung) bestimmten 1950 Prelog und Häflinger die relative Konfiguration. Dies gelang ihnen durch chemische Abbaureaktionen. Dadurch bestimmten sie schrittweise jede Konfiguration an den stereogenen Zentren. Die absolute Konfiguration (es handelt sich um ein (−)-Isomer) konnte schließlich von Carter 1967 festgelegt werden.
Totalsynthese Nachdem die Struktur des Chinins geklärt war, begann die Forschung an der Totalsynthese von Chinin. Bis diese erstmals 1944 Robert B. Woodward und William von Eggers Doering gelang, vergingen fast 100 Jahre. Woodward und Doering brauchten 14 Monate, bis ihnen die Synthese gelang.
Bei den Syntheseversuchen entstand unter anderem der Phenazinium-Farbstoff Mauvein (von William Perkin, der ausgehend von der Summenformel N-Allyltoluidin zu Chinin oxidieren wollte), der am Anfang der Teerfarben-Synthese steht, welche als die Wurzel der chemischen Industrie gilt.