Influenzaviren sind Viren aus der Familie der Orthomyxoviridae, welche die Krankheit Influenza auslösen können. Sie sind behüllteKurt Tobler, Mathias Ackermann, Cornel Fraefel: Allgemeine Virologie (= UTB. Band 4516). Haupt Verlag, Bern 2016, ISBN 978-3-8252-4516-0, S. 50. Viren mit einzelsträngigen, segmentierten RNA von negativer Polarität als Genom.
Zu den Influenzaviren zählen die Gattungen Alpha-, Beta-, Gamma- und Deltainfluenzavirus. Unter den Gattungen finden sich auch die Erreger der Influenza oder „echten“ Grippe. Gemäß International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV, Stand: 30. März 2024) haben alle vier Gattungen jeweils nur eine Spezies, die mit dem Art-Epitheton influenzae bezeichnet wird. Diesen vier umfassen jeweils nur ein Virus, und zwar der Reihe nach das Influenza-A-Virus (FLUAV oder IAV) bis Influenza-D-Virus (FLUDV oder IDV).Virus Metadata Resource (VMR). In: ICTV.
Aufbau mini|3D-Modell eines Influenzavirus
Virion mini|Nachträglich eingefärbtes TEM-Bild mit Membranproteinen (rot), Virusmembran (weiß), Lumen (braun) und Ribonukleoproteinen (violett) Das innerhalb der Lipidhülle (genauer: Virusmembran) befindliche Ribonukleoprotein des Virusteilchens (Virions) besitzt eine ungefähr helikale Symmetrie. Das Ribonukleoprotein ist ein Komplex aus dem Genom des Virus, den strukturellen (M1 und NP) und den replikationsrelevanten Proteinen (PA, PB1, PB2).
Im Transmissionselektronenmikroskop sieht man alle Gattungen dieses Virus als kugelige oder sphärisch ellipsoide (rundliche bis eiförmige), gelegentlich auch filamentöse (fadenförmige), umhüllte Viruspartikel mit einem Durchmesser von 80 bis 120 nm,R. A. Lamb, P. W. Choppin: The gene structure and replication of influenza virus. In: Annual Review of Biochemistry. Nr. 52, 1983, S. 467–506; doi:10.1146/annurev.bi.52.070183.002343, PMID 6351727 (). in deren Lipidhülle eine variierende Anzahl der drei Membranproteine HA, NA und M2 beim Influenza-A-Virus bzw. der zwei Membranproteine HA und NA beim Influenza-B-Virus (IBV) oder der Hämagglutinin-Esterase-Faktor HEF und das Matrixprotein CM2 beim Influenza-C-Virus (ICV) eingelagert sind. Die Glykoproteine HA und NA ragen als 10 bis 14 nm lange, Spikes oder Peplomere genannte Fortsätze über die Virusoberfläche des Influenza-A-Virus (IAV) hinaus. Dagegen ragt das M2 des Influenza-A-Virus nur mit 24 Aminosäuren aus der Lipiddoppelschicht heraus und wird unter der Überdeckung des HA und NA kaum von Antikörpern im Zuge einer Immunreaktion erkannt. Beim Influenza-A- und Influenza-B-Virus sind daher genau zwei Typen dieser Spikes serologisch von besonderem Interesse: das Hämagglutinin (HA) und die Neuraminidase (NA), gegen die Antikörper nach einer Erkrankung und in geringerem Umfang auch nach einer Impfung mit einem Influenzaimpfstoff gegen Influenza A und B entstehen. Diese Antikörper können zur serologischen Klassifizierung der 18 HA- und 11 NA-Subtypen von Influenza-A-Viren herangezogen werden (nach Stand 2017, siehe hierzu auch A/H18N11).
Genom Das Genom der Influenzaviren besteht gewöhnlich aus acht RNA-Abschnitten (Segmenten) negativer Polarität, bei den selteneren Influenza-C- und -D-Viren sind es nur sieben. Diese RNA-Moleküle enthalten die genetische Information, die für die Vermehrung und den Zusammenbau der Viruspartikel benötigt wird, und kommen im Virion bevorzugt einzelsträngig vor. Ebenso kommt in einem Virion nur eine Kopie des Genoms vor.J. S. Rossman, R. A. Lamb: Influenza virus assembly and budding. In: Virology. Band 411, Nummer 2, März 2011, S. 229–236, doi:10.1016/j.virol.2010.12.003, PMID 21237476, (). Die Segmentierung des Genoms ist auch für die erhebliche Steigerung der genetischen Veränderlichkeit (Variabilität) der Influenzaviren über die Fähigkeit zur genetischen Reassortierung (auch Antigen-Shift) verantwortlich, da bei einer Superinfektion einer Zelle (mit einem anderen Influenzastamm) ein Austausch der Segmente erfolgen kann. Durch das RNA-basierte einzelsträngige Genom kommen häufig Punktmutationen vor (sogenannter Antigen-Drift), denn die RNA-Polymerasen von RNA-Viren besitzen keine Exonuklease-Funktion zur Korrektur von Kopierfehlern. Durch beide Mechanismen entstehen Fluchtmutationen zur Umgehung der Immunantwort, während die Funktionen des Virions erhalten bleiben sollen. Das Genom erhält die stärkste Anpassung durch den vom Immunsystem ihrer Reservoirwirte erzeugten Selektionsdruck, wobei der Erhalt der Funktionen der Proteine für eine hohe Reproduktions- und Infektionsrate notwendig ist.
Die acht verschiedenen RNA-Segmente (HA, NA, M, NP, PA, PB1, PB2 und NS) kodieren beim Influenza-A-Virus üblicherweise zehn, gelegentlich elf virale Proteine:Renate König et al.: Human host factors required for influenza virus replication. In: Nature. Band 463, 2010, S. 813–817; doi:10.1038/nature08699 (). das Hämagglutinin (HA), die Neuraminidase (NA), das Nukleoprotein (NP), die Matrixproteine (M1 und M2), die RNA-Polymerase (PA), die Polymerase-bindenden Proteine (PB1, PB2 und vereinzelt auch PB1-F2) und die Nichtstrukturproteine (NS1 und NS2). Beim Genom des Influenza-C-Virus mit seinen sieben Segmenten fehlt die Neuraminidase, da deren Funktion mit der Hämagglutinin-Funktion im HEF integriert ist. Aus den RNA-Segmenten M, NS und in manchen Stämmen auch aus PB1 entstehen beim Influenza-A-Virus durch alternatives Spleißen jeweils zwei Proteine, M1 und M2 bzw. NS1 und NS2 bzw. PB1 und PB1-F2. Am 5'- und am 3'-Ende jedes Segments befindet sich im Virion ein Polymerasekomplex aus PA, PB1 und PB2.A. J. Te Velthuis, E. Fodor: Influenza virus RNA polymerase: insights into the mechanisms of viral RNA synthesis. In: Nature reviews. Microbiology. Band 14, Nr. 8, August 2016, S. 479–493; doi:10.1038/nrmicro.2016.87, PMID 27396566, ().
Hüllproteine mini|Hämagglutinin mini|Neuraminidase mini|Matrixprotein M2
Das Hämagglutinin (HA) ist ein Lektin und bewirkt die Verklumpung (Agglutination) von Erythrozyten und vermittelt bei der Infektion die Anheftung des Virusteilchens (Virions) an eine Wirtszelle. Das Ankoppeln des Hämagglutinins an eine Zelle geschieht durch eine Anlagerung eines Teils des Hämagglutininmoleküls an Sialinsäuren (SA) auf Proteinen der Wirtszellenhülle, die als Rezeptoren (SA-Rezeptoren) fungieren.L. Byrd-Leotis, R. D. Cummings, D. A. Steinhauer: The Interplay between the Host Receptor and Influenza Virus Hemagglutinin and Neuraminidase. In: International journal of molecular sciences. Band 18, Nr. 7, Juli 2017, doi:10.3390/ijms18071541, PMID 28714909, (). Diese Sialinsäuren sind bei Vögeln gehäuft α2,3-verknüpft und bei Säugern gehäuft α2,6-verknüpft. Daneben unterscheiden sich die Verteilungen dieser Verknüpfungen in der Lunge in Säugern und Vögeln.L. Yao, C. Korteweg, W. Hsueh, J. Gu: Avian influenza receptor expression in H5N1-infected and noninfected human tissues. In: FASEB Journal. 2008, Band 22, Nr. 3, S. 733–740; PMID 17925493 (). Jede Hämagglutininvariante passt dabei an einen bestimmten Wirtszellenrezeptor nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip, wobei jeder Wirt nur über einen Teil aller von Influenzaviren genutzten Rezeptoren verfügt. Diese Tatsache ist auch der Grund dafür, dass bestimmte Subtypen oder Virusvarianten mit ihrem speziellen Hämagglutinintyp bestimmte Wirte leicht infizieren und dabei eine Erkrankung auslösen können und andere prinzipiell mögliche Wirte wiederum nicht oder nur sehr eingeschränkt. Nach einer proteolytischen Aktivierung des von einer Zelle aufgenommenen Hämagglutinins durch zelluläre Serinpeptidasen und einer Ansäuerung des Endosoms bewirkt das Hämagglutinin in seiner zweiten Funktion als fusogenes Protein über seine Fusionsdomäne eine Fusion mit der endosomalen Membran zur Freisetzung des Ribonukleoproteins ins Zytosol. Das Hämagglutinin ist aus drei gleichen Proteinen aufgebaut (ein Homotrimer). Mittels Proteolyse wird jeder dieser drei Teile (Monomere) wiederum in zwei Polypeptidketten gespalten, die jedoch über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden bleiben. Diese Spaltung ist bei der Entpackung der Viren für die Fusion der Virusmembran mit der Endosomenmembran zwingend notwendig, nicht jedoch für die Rezeptorbindung. Durch Mutationen, besonders in Hinblick auf mögliche Veränderungen des Hämagglutinins, kann sich die Infektionsgefahr für den einen oder anderen potentiellen Wirt erheblich ändern. Allerdings können die Viren die HA-Bindungsstelle nicht beliebig verändern, da bei einem Funktionsverlust der Wiedereintritt in Zellen nicht mehr erfolgen kann und somit die Infektkette unterbrochen wird. Vor allem gegen das Hämagglutinin werden neutralisierende Antikörper ausgebildet, die eine erneute Infektion mit demselben Virusstamm verhindern. Daher sind neu auftretende Epidemien meistens von Änderungen im Hämagglutinin begleitet.R. G. Webster, W. G. Laver: The origin of pandemic influenza. In: Bulletin of the World Health Organization. 1972, Band 47, Nr. 4, S. 449–452, PMID 4540994, ().
Die Neuraminidase (NA) hat im Infektionsvorgang viele Funktionen, darunter eine enzymatische Funktion zur Abspaltung (Hydrolyse) der N-Acetylneuraminsäure (eine Sialinsäure) an zellulären Rezeptoren. Dadurch erfolgt die Freisetzung der durch die Replikation neu entstandenen Viren (Tochtervirionen aus den infizierten Zellen) und damit eine Ausbreitung der Infektion sowohl innerhalb desselben Organismus als auch auf andere Organismen.Y. Suzuki: Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses. In: Biological and Pharmaceutical Bulletin. Band 28, 2005, Nr. 3, S. 399–408; doi:10.1248/bpb.28.399, PMID 15744059 (). Außerdem verhindert die Neuraminidase ein Hämagglutinin-vermitteltes Anheften der Tochtervirionen an bereits infizierte Zellen, weil die infizierten Zellen durch die Neuraminidase auf ihrer Zelloberfläche kaum noch N-Acetylneuraminsäure auf ihrer Zelloberfläche tragen. Als Nebeneffekt wird der Schleim in der Lunge verflüssigt. Daneben verhindert die Neuraminidase, dass in einer infizierten Zelle während der Replikation ein Zelltodprogramm gestartet werden kann.A. Iwai, T. Shiozaki, T. Miyazaki: Relevance of signaling molecules for apoptosis induction on influenza A virus replication. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 441, Nummer 3, November 2013, S. 531–537; doi:10.1016/j.bbrc.2013.10.100, PMID 24177013 ().P. Gaur, P. Ranjan, S. Sharma, J. R. Patel, J. B. Bowzard, S. K. Rahman, R. Kumari, S. Gangappa, J. M. Katz, N. J. Cox, R. B. Lal, S. Sambhara, S. K. Lal: Influenza A virus neuraminidase protein enhances cell survival through interaction with carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 (CEACAM6) protein. In: The Journal of biological chemistry. Band 287, Nummer 18, April 2012, S. 15109–15117, doi:10.1074/jbc.M111.328070, PMID 22396546, (). Oseltamivir, Zanamivir und Peramivir hemmen bei nicht-resistenten Influenza-A- und Influenza-B-Varianten die Neuraminidase.