α-Galactosidase A (auch Melibidase) ist ein Enzym, das die Hydrolyse der glycosidischen Bindung von α-Galactopyranosiden katalysiert. Es kommt in allen Eukaryoten vor und ist je nach Aufgabe und Organismus unterschiedlich spezifisch. So können einige α-Galactosidasen auch α-D-Fucopyranoside hydrolysieren. Das Enzym kommt in Zellen in den Lysosomen vor.
Krankheiten Ist das Enzym nicht ausreichend vorhanden, kommt es zu einer Anreicherung der Glycosphingolipide, was schließlich zum Tod der Zelle führt. Ist der Mangel an α-Galactosidase durch einen Genfehler bedingt, spricht man vom Krankheitsbild des Morbus Fabry. Dies ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselkrankheit, bei der ein organismusweiter Mangel des Enzyms auftritt.
Expression Das GLA-Gen besteht aus insgesamt etwa 12.000 Basenpaaren. Sieben Exons mit 1290 Basenpaaren kodieren für das Genprodukt α-Galactosidase A. Deren Präkursor-Protein besteht aus 429 Aminosäuren. Durch posttranslationale Modifikation entsteht das Glycoprotein α-Galactosidase A mit 370 Aminosäuren und einer molaren Masse von 41,4 kDa. Das Homodimer wird wie alle lysosomalen Enzyme cotranslational, das heißt während der Übersetzung der mRNA in die Aminosäuresequenz, mit einem Mannose-6-phosphat-Rest versehen. Ein Teil der phosphorylierten α-Galactosidase-A-Moleküle wird von den Zellen sezerniert und von anderen Zellen über den membranständigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor per Endozytose aufgenommen. Die Wiederaufnahme der phosphorylierten α-Galactosidase A über den Mannose-6-phosphat-Rezeptor ist die Grundlage für die Enzymersatztherapie.
Geschichte In den frühen 1980er Jahren forschte Goldstein am New York Blood Center als erster an der Technik die Blutgruppe durch Glycosidasen zu ändern. Aus Kaffeebohnen (Coffea canephora) gewonnene α-Galactosidase wurde benutzt, um rote Blutzellen der Blutgruppe B zu roten Blutzellen der Blutgruppe 0 zu ändern. Im Jahr 2008 wird jedoch von noch erheblichem Forschungsbedarf gesprochen, um diesen Prozess klinisch nutzbar zu machen.
Therapeutische Verwendung Rekombinant hergestellte α-Galactosidase A (Freinamen Agalsidase alfa, Agalsidase beta) wird zur Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry, einer selten vorkommenden angeborenen Stoffwechselstörung aus der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten, eingesetzt. Die beiden Formen weisen im Proteinteil die gleiche Aminosäurensequenz auf, unterscheiden sich jedoch infolge unterschiedlicher Expressionssysteme geringfügig in der Art der Glykosylierung. So hat Agalsidase beta hat einen höheren Anteil an vollständig sialylierten Oligosacchariden und einen höheren Phosphorylierungsgrad. Beide Agalsidasen werden alle zwei Wochen intravenös verabreicht, jedoch in verschiedenen Dosierungen.
+ Vergleich Agalsidase alfa und beta Freiname Agalsidase alfa Agalsidase beta CAS-Nummer 104138-64-9 Wikidata Q15869576 Q20801779 Expressionssystem Zelllinie aus humanen Fibroblasten (FBS) (Klon RAG 001) CHO-Zellen (Zelllinie aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters) Glykoform alfa beta Mannose-6-phosphat-Gehalt 1,3 mol/mol Protein 3,6 mol/mol Protein Enzymaktivität in vitro 3,24 mmol·h−1·mg−1 1,70 mmol·h−1·mg−1 Präparate Replagal (TKT, Takeda) Fabrazym (Genzyme, Sanofi) Zulassung 2001 (EU)EU/1/01/189, ec.europa.eu. 2001 (EU),EU/1/01/188, ec.europa.eu. 2003 (USA)Drug Approval Package Fabrazyme, www.accessdata.fda.gov.
Einzelnachweise D. H. Calhoun, D. F. Bishop u. a.: Fabry disease: isolation of a cDNA clone encoding human alpha-galactosidase A. In: PNAS. Band 82, Nummer 21, November 1985, S. 7364–7368, PMID 2997789. . A. Gal, E. Schäfer, I. Rohard: The genetic basis of Fabry disease. In: A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann (Hrsg.): Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Kapitel 33, Oxford PharmaGenesis, 2006, ISBN 1-903539-03-X, PMID 21290673 D. F. Bishop, R. Kornreich, R. J. Desnick: Structural organization of the human alpha-galactosidase A gene: further evidence for the absence of a 3' untranslated region. In: PNAS. Band 85, Nummer 11, Juni 1988, S. 3903–3907, PMID 2836863. . M. W. King: Introduction to Fabry Disease. Stand: 13. Februar 2011, abgerufen am 1. September 2011
Galactosidase Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Orphan-Arzneimittel Kategorie:Codiert auf Chromosom X (Mensch)