Autophagozytose oder Autophagie (von „sich selbst verzehrend“ und kýtos „Höhlung, Raum“) bezeichnet den Prozess in Zellen, mit dem sie eigene Bestandteile abbauen und verwerten. Dies reicht von fehlgefalteten Proteinen bis zu ganzen Zellorganellen. Ein verwandter Prozess ist die Phagozytose (eine Form der Endozytose), bei der Stoffe von außerhalb der Zelle aufgenommen und verwertet werden.
Dem japanischen Wissenschaftler Yoshinori Ōsumi wurde für seine Entdeckungen auf diesem Gebiet 2016 der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen.Pressemeldung. nobelprize.org, 3. Oktober 2016.
Eigenschaften mini|Schema der Makroautophagie, EM-Aufnahme (unten links) und fluoreszenzmarkierte Autophagosomen in LeberzellenG. Juhasz, T. P. Neufeld: Autophagy: a forty-year search for a missing membrane source. In: PLoS biology. Band 4, Nummer 2, Februar 2006, S. e36, doi:10.1371/journal.pbio.0040036, PMID 16464128, . mini|Schematischer Vergleich der Makro- und Mikroautophagie Autophagozytose tritt bei vielen Eukaryoten, wie Pflanzen, vielzelligen Tieren, Schleimpilzen und Hefen auf. Der Prozess ist für ein Gleichgewicht zwischen der Produktion neuer und dem Abbau alter Zellbestandteile notwendig. Ein Mitochondrium einer Leberzelle hat beispielsweise eine Lebenszeit von zehn Tagen, bevor es durch Autophagozytose (Mitophagie, teilweise über Omegasomen)Y. C. Wong, E. L. Holzbaur: Optineurin is an autophagy receptor for damaged mitochondria in parkin-mediated mitophagy that is disrupted by an ALS-linked mutation. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 111, Nummer 42, Oktober 2014, , S. E4439–E4448, doi:10.1073/pnas.1405752111. PMID 25294927, . abgebaut wird und seine Bestandteile erneut zum Aufbau anderer Strukturen weiterverwendet werden (Salvage-Pathway). Somit spart die Zelle mit Hilfe der Autophagie Energie und verfolgt die genetisch vorprogrammierte Strategie, während Zeiten der Nahrungskarenz besonders ressourceneffizient zu funktionieren.
Die Autophagozytose ist am Ab- und Umbau von Proteinen und Lipiden und an der Bereitstellung von Aminosäuren bei verringerter oder bei (teilweiser) Enthaltung von Nahrungszufuhr beteiligtO. Shatz, P. Holland u. a.: Complex Relations Between Phospholipids, Autophagy, and Neutral Lipids. In: Trends in biochemical sciences. Band 41, Nummer 11, 11 2016, S. 907–923, doi:10.1016/j.tibs.2016.08.001, PMID 27595473 (Review)., wie es beim Fasten der Fall ist. Durch Fasten wird Autophagie hervorgerufen. Sie erfolgt in geringem Umfang in allen Zellen, wird aber bei metabolischem, genotoxischem, infektiösem und hypoxischem Stress verstärkt.N. Dupont, P. Codogno: Autophagy transduces physical constraints into biological responses. In: The international journal of biochemistry & cell biology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] August 2016, doi:10.1016/j.biocel.2016.08.021, PMID 27566364.
Mit zunehmendem Alter einer Zelle nimmt die Autophagozytose ab.P. Hsu, Y. Shi: Regulation of autophagy by mitochondrial phospholipids in health and diseases. In: Biochimica et Biophysica Acta. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] August 2016, doi:10.1016/j.bbalip.2016.08.003, PMID 27502688. Eine verminderte Autophagozytose ist unter anderem an der Metastasierung von Tumoren beteiligt.E. E. Mowers, M. N. Sharifi, K. F. Macleod: Autophagy in cancer metastasis. In: Oncogene. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] September 2016, doi:10.1038/onc.2016.333, PMID 27593926. Weiterhin ist eine verminderte Autophagie an der Entstehung von ALS,B. M. Edens, N. Miller, Y. C. Ma: Impaired Autophagy and Defective Mitochondrial Function: Converging Paths on the Road to Motor Neuron Degeneration. In: Frontiers in cellular neuroscience. Band 10, 2016, S. 44, doi:10.3389/fncel.2016.00044, PMID 26973461, . Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, SENDA (static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood = Statische Enzephalopathie der Kindheit mit Neurodegeneration im Erwachsenenalter),Y. Kiriyama, H. Nochi: The Function of Autophagy in Neurodegenerative Diseases. In: International journal of molecular sciences. Band 16, Nummer 11, 2015, S. 26797–26812, doi:10.3390/ijms161125990, PMID 26569220, . multipler Sklerose, Morbus Crohn und systemischem Lupus erythematodes (SLE) beteiligt.X. Liu, H. Qin, J. Xu: The role of autophagy in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: International immunopharmacology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] September 2016; doi:10.1016/j.intimp.2016.09.017, PMID 27673477. Sorafenib und das natürlich vorkommende Spermidin führen zu einer verstärkten Autophagie.N. Prieto-Domínguez, R. Ordóñez, A. Fernández, A. García-Palomo, J. Muntané, J. González-Gallego, J. L. Mauriz: Modulation of Autophagy by Sorafenib: Effects on Treatment Response. In: Frontiers in pharmacology. Band 7, 2016, S. 151, doi:10.3389/fphar.2016.00151, PMID 27375485, . Hydroxychloroquin und andere Chloroquinderivate hemmen die Autophagie.A. R. Solitro, J. P. MacKeigan: Leaving the lysosome behind: novel developments in autophagy inhibition. In: Future medicinal chemistry, Band 8, Nummer 1, Januar 2016, S. 73–86; doi:10.4155/fmc.15.166, PMID 26689099, . Die Autophagie wird unter anderem durch das Protein Autophagin 4A reguliert.
Die Prozesse der Autophagozytose werden grob in drei Gruppen unterteilt: die Makroautophagozytose oder Makroautophagie, die Mikroautophagozytose oder Mikroautophagie sowie die Chaperon-vermittelte Autophagie (Chaperone mediated autophagy, CMA).M. Xilouri, L. Stefanis: Chaperone mediated autophagy in aging: Starve to prosper. In: Ageing research reviews. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Juli 2016, doi:10.1016/j.arr.2016.07.001, PMID 27484893.
Makroautophagie Die Makroautophagie ist der hauptsächliche Mechanismus der Autophagie und dient zum Abbau von Zellorganellen und Proteinen. Dabei umschließt ein Teil der Membran des Endoplasmatischen Retikulums (ER) die für den Abbau markierten Strukturen, bis das abzubauende Organell ganz von einer doppelten Biomembran umschlossen ist. Das entstandene Autophagosom wird anschließend entlang des Aktin-Zytoskeletts transportiert,A. J. Kruppa, J. Kendrick-Jones, F. Buss: Myosins, Actin and Autophagy. In: Traffic (Copenhagen, Denmark), Band 17, Nummer 8, August 2016, S. 878–890; doi:10.1111/tra.12410, PMID 27146966, . bis es sich schließlich unter Membranfusion an ein Lysosom bindet und sein Inhalt durch lysosomale saure Hydrolasen abgebaut wird.
Mikroautophagie Die Mikroautophagie bezeichnet die direkte Aufnahme ins Lysosom durch die lysosomale Membran. Dabei wird die lysosomale Membran eingestülpt.
Chaperon-vermittelte Autophagie Bei der Chaperon-vermittelten Autophagie (Chaperone mediated autophagy, CMA) werden Proteine mit einem KFERQ-ähnlichen Motiv vom Chaperon bzw. Hitzeschockprotein Hsc70 erkannt und als Proteinkomplex zum Lysosom geführt, wo sie durch das lysosomal membrane-associated protein 2a (LAMP-2A) ins Lysosom gelangen und abgebaut werden. Der Komplex wird rezeptorvermittelt in das Lysosom aufgenommen, wobei das Hsc70 als Chaperon zur Entfaltung der importierten Proteine dient. Eine veränderte Chaperon-vermittelte Autophagie ist an der Entstehung von Morbus Parkinson beteiligt.R. Yang, G. Gao, Z. Mao, Q. Yang: Chaperone-Mediated Autophagy and Mitochondrial Homeostasis in Parkinson’s Disease. In: Parkinson’s disease, Band 2016, 2016, S. 2613401; doi:10.1155/2016/2613401, PMID 27413575, .
Rolle im Immunsystem Autophagozytose ermöglicht auch den intrazellulären Abbau von Viren, Bakterien und Fremdproteinen, die in die Zelle eingedrungen sind. Sie dient mit der Zerlegung auch der Immunantwort, denn anschließend erfolgt die Antigenpräsentation über MHC I und II.C. Münz: Autophagy Beyond Intracellular MHC Class II Antigen Presentation. In: Trends in immunology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] September 2016, doi:10.1016/j.it.2016.08.017, PMID 27667710. Verschiedene intrazelluläre bakterielle Pathogene haben Resistenzmechanismen gegen einen Abbau durch Autophagozytose entwickelt.N. S. Castrejón-Jiménez, K. Leyva-Paredes, J. C. Hernández-González, J. Luna-Herrera, B. E. García-Pérez: The role of autophagy in bacterial infections. In: Bioscience trends, Band 9, Nummer 3, Juni 2015, S. 149–159; doi:10.5582/bst.2015.01035, PMID 26166368.
Mitwirkung im Lebensphasenwechsel einiger Arten Bei Insekten dient der Prozess zur Umwandlung des Larvengewebes in die Adultform. Hierbei wird während der Verpuppung das Gewebe eingeschmolzen und zum adulten Tier neu angeordnet.
Es gibt zwei Signale, die diesen Prozess auslösen: Ein Mangel an Nährstoffen führt zum Abbau von nicht essentiellen Zellbestandteilen. Damit werden überlebenswichtige Prozesse weiterhin mit Energie versorgt. Auch ein Überangebot von Nährstoffen kann Autophagozytose auslösen. Dann werden mit dem Energieüberschuss neue Organellen gebildet und alte wiederverwendet.
Autophagozytose kann auch das Absterben von Zellen verursachen. Es ist Teil des programmierten Zelltodes (Apoptose, autophagic cell death). Es reguliert somit das Wachstum von vielzelligen Organismen und Kolonien (Hefe).
Inhibierung Autophagozytose lässt sich durch bestimmte Wirkstoffe, wie beispielsweise Chloroquin oder Hydroxychloroquin, inhibieren. Dies eröffnet verschiedene therapeutische Anwendungen, beispielsweise in der Chemotherapie von Krebserkrankungen.C. G. Towers, A. Thorburn: Therapeutic Targeting of Autophagy. In: EBioMedicine. Band 14, Dezember 2016, S. 15–23, doi:10.1016/j.ebiom.2016.10.034, PMID 28029600, (Review).J. M. Levy, C. G. Towers, A. Thorburn: Targeting autophagy in cancer. In: Nature Reviews Cancer, Band 17, Nummer 9, September 2017, S. 528–542; doi:10.1038/nrc.2017.53, PMID 28751651 (Review).
Verstärkung Die natürliche Substanz Spermidin wirkt verstärkend auf die Autophagozytose.S. Kiechl et al.: Higher spermidine intake is linked to lower mortality: Prospective population-based study. American Journal of Clinical Nutrition (AJCN); doi:10.1093/ajcn/nqy102 Daher wird aktuell in zahlreichen Studien das präventive Potential von Spermidin bezogen auf eine Verlängerung der gesunden Lebensspanne untersucht. In einer kleinen Untersuchung an der Charité konnte bereits nach drei Monaten eine Verbesserung der Gedächtnisleistung bei älteren Menschen mit erhöhtem kognitiven Verfall im Vergleich zum Placebo gezeigt werden.
Geschichte Die Autophagozytose wurde erstmals 1962 von Keith R. Porter und seinem Studenten Thomas Ashford beschrieben.T. P. Ashford, K. R. Porter: Cytoplasmic components in hepatic cell lysosomes. In: Journal of Cell Biology; Band 12, Januar 1962, S. 198–202, PMID 13862833, . Der Abbau und die Wiederverwendung zellulärer Bestandteile im Lysosom wurde 1963 beschrieben.Z. Hruban, B. Spargo, H. Swift, R. W. Wissler, R. G. Kleinfeld: Focal cytoplasmic degradation. In: The American journal of pathology, Band 42, Juni 1963, S. 657–683; PMID 13955261, . Die Bezeichnung Autophagie wurde 1963 auf dem Ciba Foundation Symposium on Lysosomes (vom 12. bis 14. Februar) von Christian de Duve geprägt.D. J. Klionsky: Autophagy revisited: a conversation with Christian de Duve. In: Autophagy, Band 4, Nummer 6, August 2008, S. 740–743; PMID 18567941.C. de Duve: Lysosomes revisited. In: European Journal of Biochemistry / FEBS, Band 137, Nummer 3, Dezember 1983, S. 391–397; PMID 6319122. Im Jahr 1967 beschrieb de Duve die Glukagon-induzierte Autophagozytose in Lysosomen von Leberzellen der Ratte.R. L. Deter, P. Baudhuin, C. De Duve: Participation of lysosomes in cellular autophagy induced in rat liver by glucagon. In: Journal of Cell Biology, Band 35, Nummer 2, November 1967, S. C11–C16; PMID 6055998, .R. L. Deter, C. De Duve: Influence of glucagon, an inducer of cellular autophagy, on some physical properties of rat liver lysosomes. In: Journal of Cell Biology, Band 33, Nummer 2, Mai 1967, S. 437–449; PMID 4292315, .