Pharmakologische Informationen Verabreichungsart intravenös (i.v.) Bioverfügbarkeit keine orale Gabe möglich (giftig). Metabolismus unwesentlich. Wechselwirkungen Strahlentherapie Wirkung Actinomycin D 12px|Steigerung Halothan,Enfluran,Isofluran Wirkung Actinomycin D 12px|Steigerung Andere Zytostatika Wirkung Actinomycin D 12px|Steigerung Ausscheidung Urin & Stuhl: 30 % der Substanz binnen 1 Woche nach Gabe. Inkompatibilität Benzylalkohol Ausfällung. Filgrastim (G-CSF) Ausfällung. Riboflavin Ausfällung. Klinische Informationen Indikation(en) Kinder Nephroblastom (Wilms-Tumor),WeichteilsarkomeEwing-SarkomRhabdomyosarkom Erwachsene Ewing-SarkomWeichteilsarkomeHodenkarzinomChorionkarzinomKaposi-Sarkom Nebenwirkungen Venookklusive Erkrankung Leber (VOD).Übelkeit. Erbrechen. Appetitlosigkeit.Leukopenie (Neutropenie). Thrombopenie. Anämie.Mukositis (Schmerzen, Durchfall). AlopezieHautreizung (besonders nach Bestrahlung) Kontraindikation(en) Schwangerschaft. Stillzeit. Impfungen (Lebendimpfstoffe). Die gleichzeitige Anwendung von Actinomycin D und Strahlentherapie ist kontraindiziert. Zulassungsstatus Deutschland USA EU Zulassungsdatum 1. Dezember 1966ABDA-Datenbank (Stand 11. Juni 2008) der DIMDI 12. Oktober 1964 --.--.---- Status Apothekenpflichtig. Rezeptpflichtig. Actinomycin D oder Dactinomycin (Handelsnamen Lyovac-Cosmegen, Cosmegen (EU); Hersteller: MSD) ist ein Zytostatikum zur Behandlung von Krebserkrankungen. Es gehört zur Gruppe der zytotoxischen Antibiotika (genannt auch Tumorantibiotika). Seine antineoplastische Wirkung wird durch die Bindung an DNA vermittelt, wo Actinomycin D die RNA-Synthese hemmt.
Herkunft und Herstellung Actinomycin D, aus der Gruppe der Actinomycine, ist ein Peptid-Antibiotikum aus Streptomyces parvulus. Es besteht aus zwei cyclischen Peptiden, die über eine oxidierte Phenoxazin-Einheit miteinander verbunden sind.
Wirkungsmechanismus Actinomycin D wirkt als Interkalator der DNA. In ein einfaches Vergleichsbild übertragen bedeutet dies, dass Actinomycin D den Reißverschluss DNA blockiert, so dass dieser nicht geöffnet werden kann. Ohne Öffnung ist ein normaler Gebrauch der DNA nicht möglich. Alle Zellen, welche DNA enthalten, werden durch die Wirkungen des Actinomycin D betroffen. Lediglich die Gehirnzellen und Zellen des Rückenmarks sind durch die Blut-Hirn-Schranke vor den Wirkungen des Actinomycin D geschützt. Dies bedeutet auch, dass Krebserkrankungen im Gehirn und im Rückenmark durch Actinomycin D nicht behandelt werden können.
In niedrigen Dosierungen hemmt Actinomycin D die DNA-abhängige RNA-Synthese durch Interkalation (Einhängen und Vernetzung) der Guanin-Nukleotide der DNA. Für die Anlagerung von Actinomycin D an die DNA spielt das asymmetrische Phenoxazon eine wichtige Rolle, weil dieser Bestandteil sich spezifisch an die mit Guanin- und Cytosin-Nukleotid reichen (GC-rich) Stellen der DNA bindet.Delepierre M. et al.: Reassessment of structural characteristics of the d(CGCG)2:actinomycin D complex from complete 1H and 31P NMR. In: J Biomol Struct Dyn. 1989 Dec;7(3):557–589. PMID 2627299. Durch die Bindung an die DNA wird die DNA-abhängige RNA-Polymerase blockiert: Die Bildung von mRNA unterbleibt und die Proteinproduktion sinkt ab. Bei höherer Dosierung wird durch Actinomycin D auch die DNA-Replikation gehemmt. Hierbei wird die DNA-Polymerase in ihrer Aktivität blockiert. Verbindungen innerhalb eines einzelnen DNA-Strangs, zwischen zwei DNA-Strängen sowie zwischen DNA und Proteinen kommen vor.
Actinomycin D ist in seiner Wirkung nicht an eine bestimmte Phase des Zellzyklus gebunden. Allerdings gibt es experimentelle Hinweise an menschlichen Leukämiezellinien, dass Actinomycin D besonders in der S- und G2-Phase des Zellzyklus aktiv ist.Wu M. H., Yung B. Y.: Cell cycle phase-dependent cytotoxicity of actinomycin D in HeLa cells. In: Eur J Pharmacol. 1994 Apr 4;270(2-3):203–212. PMID 8039550. Hieraus wurde gefolgert, dass die Topoisomerase II eine Rolle bei der Actinomycin D Wirkung besitzen dürfte.
Pharmakokinetik Actinomycin D wird nach intravenöser Gabe von Knochenmarkzellen und Tumorzellen aufgenommen. Auch in anderen inneren Organen und Geweben lässt sich Actinomycin D nachweisen. Die mediane Spitzenkonzentration von 25,1 ng/ml bei einer Dosierung von 0,7–1,5 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) tritt 15 Minuten nach Gabe auf. In roten Blutkörperchen findet sich wenig Actinomycin D. Actinomycin D überwindet nicht die Blut-Hirn-Schranke. Eine Wirksamkeit im Gehirn bzw. Zentralnervensystem ist somit sehr unwahrscheinlich. Die mediane Expositionsdauer beträgt 2,67 mg/l×min (Spanne 1,12–4,90 mg/l×min). Die maximale Konzentration (Cmax) und die Area Under Curve (AUC) hängen von der Dosis ab. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg ist die AUC höher, was gegebenenfalls mit einem höheren Toxizitätsrisiko korreliert.Veal G. J. et al. of United Kingdom Children's Cancer Study Group, Pharmacology Working Group. Pharmacokinetics of dactinomycin in a pediatric patient population: a United Kingdom Children's Cancer Study Group Study. Clin Cancer Res. 2005 Aug 15;11(16):5893–5899. PMID 16115931. Die Plasmaproteinbindung von Actinomycin D beträgt ca. 5 %.
30 % einer Dosis werden innerhalb einer Woche über den Urin und Stuhl ausgeschieden, 15 % allein im Urin. Die terminale Plasmahalbwertszeit ist mit 36 Stunden ermittelt worden. Bei Funktionseinschränkungen der Leber kann die Plasmahalbwertszeit deutlich länger als 36 Stunden sein. Actinomycin D kann oral aufgrund seiner stark reizenden Eigenschaften nicht aufgenommen werden. Es steht daher auch nicht als Saft oder Tabletten zur Verfügung.
Wechselwirkungen (Interaktionen) Bestrahlung Die gleichzeitige Anwendung von Bestrahlung und Actinomycin D führt zu einer Wirkungsverstärkung von Actinomycin D in den bestrahlten Körpergeweben. Die bestrahlte Haut kann nach Gabe von Actinomycin D erröten und schmerzhaft verändert sein. Dies geschieht auch dann, wenn zwischen der Bestrahlung und Actinomycin D Gabe kein ausreichender zeitlicher Abstand eingehalten worden ist. Bei Bestrahlung der Leber (beispielsweise bei einem rechtsseitigen Nephroblastom) treten Schädigungen der Leber häufiger und schwerwiegender auf als bei alleiniger Actinomycin D Behandlung. Gleiches gilt für die Schleimhäute von Mund, Speiseröhre und Darm. Sind Teile dieser Schleimhäute vor Actinomycin D Gabe bestrahlt worden, so ist die Schleimhautschädigung (Mukositis) verursacht durch Actinomycin D zumeist ausgeprägter und schwerer im Vergleich zu alleinigen Gabe von Actinomycin D.
Inhalationsnarkotika Die gleichzeitige Anwendung von halogenierten Inhalationsnarkotika wie Halothan, Isofluran und Enfluran führt zu einer Wirkungsverstärkung von Actinomycin D. Der Mechanismus hierfür ist nicht geklärt.
Andere Zytostatika Andere Zytostatika können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Actinomycin D verstärken.
Anwendungsgebiete Actinomycin D wird zur antineoplastischen Therapie von soliden Tumoren bzw. Krebserkrankungen verwendet.
Es findet derzeit keine Anwendung zur Behandlung von Leukämien und/oder Lymphomen. Darüber hinaus wird es auch nicht als Immunsuppressivum bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen verwendet. Allerdings gibt es Hinweise dafür, dass Actinomycin D bei CLL von Vorteil sein könnte.
Erwachsene Ewing-Sarkom Actinomycin D wird bei der Behandlung des Ewing-Sarkoms im Rahmen einer Kombinationschemotherapie mit den Zytostatika Vincristin, Adriamycin und Ifosfamid eingesetzt: Es bildet mit diesen Zytostatika den VAIA-Block, welcher sich als wirksam bei der Behandlung des Ewing-Sarkoms erwiesen hat. Der VAIA-Block kann durch Hinzunahme von Etoposid zum EVAIA-Block erweitert werden. Auch wirksam ist der VACA-Block: Hier ist das Ifosfamid gegen Cyclophosphamid getauscht.
Weichteilsarkom Actinomycin D wird bei der Behandlung von Weichteilsarkomen wie Rhabdomyosarkom, Leiomyosarkom, Synovialsarkom und andere Tumorarten im Rahmen von Kombinationschemotherapien eingesetzt. Im Wesentlichen entsprechen die Kombinationschemotherapien denjenigen, welche beim Ewing-Sarkom zum Einsatz kommen, vor allem VAI, VAC, VAIA und VACA.
Kinder und Jugendliche Nephroblastom (Wilms-Tumor) Actinomycin D ist eines der wesentlichen Zytostatika in der Behandlung des Nephroblastoms (Wilms-Tumor) im Kindes- und Jugendalter. Seine Wirksamkeit beim Nephroblastom wurde wiederholt in mehreren Studien international bewiesen. Insbesondere die Kombination von Actinomycin D mit Vincristin bzw. die Kombination mit Vincristin und Adriamycin (Doxorubicin) haben sich als sehr effektiv in der Bekämpfung des Nephroblastoms erwiesen.
Ewing-Sarkom Actinomycin D wurde im Protokoll EICESS 92 bei der Behandlung des Ewing-Sarkoms im Rahmen einer Kombinationschemotherapie mit den Zytostatika Vincristin, Adriamycin und Ifosfamid eingesetzt: Es bildet mit diesen Zytostatika den VAIA-Block, welcher sich als wirksam bei der Behandlung des Ewing-Sarkoms erwiesen hat. Der VAIA-Block kann durch Hinzunahme von Etoposid zum EVAIA-Block erweitert werden. Auch wirksam ist der VACA-Block: Hier ist das Ifosfamid gegen Cyclophosphamid getauscht.
Die gegenwärtige (2006) Standardbehandlung in Europa entsprechend der Euro-E.W.I.N.G 99-TherapieoptimierungsstudieEURO-E.W.I.N.G.-99 Studie kinderkrebsinfo.de sieht eine Behandlung mit Actinomycin D in der postoperativen Chemotherapie vor (nach Entfernung des Tumors). Actinomycin D wird dabei immer im Rahmen der VAC- (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid) und VAI-Blöcke (Vincristin, Actinomycin D, Ifosfamid) verabreicht. Wegen der Verstärkung der Nebenwirkungen der Strahlentherapie darf Actinomycin D nicht parallel zu einer Strahlentherapie verabreicht werden.
Weichteilsarkome Actinomycin D wird bei der Behandlung von Weichteilsarkomen wie Rhabdomyosarkom, Leiomyosarkom, Synovialsarkom und andere Tumorarten im Rahmen von Kombinationschemotherapien eingesetzt. Im Wesentlichen entsprechen die Kombinationschemotherapien denjenigen, welche beim Ewing-Sarkom zum Einsatz kommen, vor allem VAIA und VACA. Zusätzlich findet noch VAC (Vincristin, Actinomycin D und Cyclophosphamid) Verwendung als Standardbehandlung mit guten Ansprechraten. Bei Weichteilsarkomen mit günstigem Risikoprofil (Stadium I und günstige Histologie = Tumorart) ist die Behandlung allein mit Vincristin und Actinomycin D effektiv.
Nebenwirkungen Knochenmarktoxizität (Leukopenie, Thrombopenie, Anämie) Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Actinomycin D ist die Knochenmarktoxizität. Durch Einwirkung von Actinomycin D wird die Blutbildung behindert und unterdrückt. Es resultiert nach Gabe von Actinomycin D vor allem eine Thrombopenie und Leukopenie. Der Nadir (Tiefpunkt der Anzahl von Blutkörperchen) tritt 1 bis 2 Wochen nach Gabe auf. Das Knochenmark und die Blutbildung erholen sich nach Actinomycin D Gabe binnen 2 bis 3 Wochen. Zwar reichert sich Actinomycin D in roten Blutkörperchen (Erythrozyten), welche DNA-frei sind, nicht an, allerdings erfolgt die Schädigung in der Entwicklungsstufe der Erythrozyten im Knochenmark, wo diese noch DNA-haltig sind.
Gewebereizung Actinomycin D ist hochgiftig. Es schädigt bei unverdünntem Kontakt mit Haut und Weichteilgewebe diese schwer. Es kann bei einer (unabsichtlichen und nicht gewollten) Verabreichung in das Bindegewebe neben die Vene zu schweren Haut- und Bindegewebsreaktionen kommen: Je nach verwendeter Menge bzw. Dosis von Actinomycin D können die betroffenen Gewebe absterben (Nekrose). Besonders schwerwiegend ist diese Nebenwirkung dann, wenn das betroffene Gebiet zuvor bestrahlt worden ist. Auch wenn die Bestrahlung bereits vor Wochen abgeschlossen wurde, können bestrahlte Gewebe nach Actinomycin D Gabe gereizt reagieren (radiation recall Phänomen).