α-Ketoglutarsäure (2-Oxoglutarsäure, 2-Oxopentandisäure) ist eine sich vom n-Pentan ableitende Dicarbonsäure, die eine zusätzliche Carbonylgruppe am α-C-Atom trägt. Sie bildet farblose, fast geruchlose Kristalle. Ihre Salze heißen α-Ketoglutarate. Sie treten als Zwischenprodukte des Stoffwechsels, z. B. im Citratzyklus oder in wichtigen Schritten des Stickstoffmetabolismus, in Erscheinung. α-Ketoglutarsäure (AKG) ist ein natürlich vorkommender, stickstofffreier Anteil der Aminosäuren Glutamin und Glutaminsäure. α-Ketoglutarsäure (AKG), in der wässrigen Umgebung innerhalb einer Zelle genauer ihr Anion α-Ketoglutarat, ist ein Zwischenprodukt im Energiestoffwechsel bei der ATP-Produktion in den Zellen über den Citratzyklus. Es ist ein stärkerer Radikalfänger (RONS) als Vitamin C in der äquivalenten Dosis und wirkt als Stickstoffregulator im Stoffwechsel. Der pathologische Stoffwechsel von Krebszellen ist auch durch eine erhöhte Bildung von Stickstoffbasen gekennzeichnet. Die von den Krebszellen freigesetzten Stickstoffverbindungen werden mit α-Ketoglutarsäure (AKG) entfernt, somit gleicht sie die Stickstoffbelastung des Körpers aus und verhindert eine Stickstoffüberlastung von Körpergewebe und -flüssigkeiten.
Biosynthese von α-Ketoglutarsäure Das Enzym Glutamatdehydrogenase (GDH, auch GLD) katalysiert die Reaktion von L-Glutamat, Wasser und NAD(P)+ zu Ammonium, α-Ketoglutarat und NAD(P)H. Die Rückreaktion zu L-Glutamat wird ebenfalls von diesem Enzym katalysiert. Damit ist α-Ketoglutarat ein Teil des Stickstoffmetabolismus und für die Fixierung (Assimilation) bzw. Freisetzung (Dissimilation) von Ammonium von zentraler Bedeutung. Beim Menschen existieren zwei Gene (GLUD1 und GLUD2), die für zwei Isoformen der GDH codieren, wobei GLUD2 besonders in der Netzhaut, den Hoden und im Gehirn exprimiert wird. Mutationen an GLUD1 können zum Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom führen. Während die GDHs höherer Eukaryoten beide Cofaktoren (NADH und NADPH) nutzen können, sind die GDHs von Prokaryoten und niederer Eukaryoten von einem bestimmten Coenzym abhängig. Hierbei sind NADPH-abhängigen GDHs üblicherweise anabole Enzyme und katalysieren die Assimilation von Ammonium, während NADH-abhängig GDHs zum Katabolismus beitragen und Ammonium meist dissimilieren.
Eigenschaften und Verwendung
α-Ketoglutarsäure in der Chirurgie α-Ketoglutarsäure führt im Tiermodell zur schnelleren Optimierung von Operationen durch Erhöhung der ATP-SyntheseP. Junghans, M. Derno, S. Pierzynowski, U. Hennig, P. Eberhard Rudolph, W. B. Souffrant: Intraduodenal infusion of alpha-ketoglutarate decreases whole body energy expenditure in growing pigs. In: Clinical nutrition. Band 25, Nummer 3, Juni 2006, S. 489–496, doi:10.1016/j.clnu.2005.11.003, PMID 16376464.L. A. Cynober: The use of alpha-ketoglutarate salts in clinical nutrition and metabolic care. In: Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. Band 2, Nummer 1, Januar 1999, S. 33–37, PMID 10453328. und – bei parenteraler Hochdosisgabe in zwei kleinen klinischen Studien an Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Gallensteinen – zur metabolischen Unterstützung der Sauerstoffversorgung in der Herz-U. Kjellman, K. Björk, R. Ekroth, H. Karlsson, R. Jagenburg, F. Nilsson, G. Svensson, J. Wernerman: Alpha-ketoglutarate for myocardial protection in heart surgery. In: The Lancet. Band 345, Nummer 8949, März 1995, S. 552–553, doi:10.1016/s0140-6736(95)90466-2, PMID 7776775. bzw. Skelettmuskulatur (Proteinsynthese)F. Hammarqvist, J. Wernerman, A. von der Decken, E. Vinnars: Alpha-ketoglutarate preserves protein synthesis and free glutamine in skeletal muscle after surgery. In: Surgery. Band 109, Nummer 1, Januar 1991, S. 28–36, PMID 1898624. und anderen damit verbundenen Verbesserungen der Körperleistung.
Die präventive Supplementation mit α-Ketoglutarsäure optimierte in einer kleinen Studie mit Lungenkrebspatienten den Verlauf der OperationV. Matzi, J. Lindenmann, A. Muench, J. Greilberger, H. Juan, R. Wintersteiger, A. Maier, F. M. Smolle-Juettner: The impact of preoperative micronutrient supplementation in lung surgery. A prospective randomized trial of oral supplementation of combined alpha-ketoglutaric acid and 5-hydroxymethylfurfural. In: European journal of cardio-thoracic surgery: official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. Band 32, Nummer 5, November 2007, S. 776–782, doi:10.1016/j.ejcts.2007.07.016, PMID 17768058. durch die Reduzierung von oxidativem Stress. Die Begrenzung eines oxidativen Anstiegs während einer Operation und der Rückgang der Bildung von freien Radikalen wurde auch in einer Studie an Ratten gezeigt.D. E. van Hoorn, R. J. Nijveldt, P. G. Boelens, Z. Hofman, P. A. van Leeuwen, K. van Norren: Effects of preoperative flavonoid supplementation on different organ functions in rats. In: JPEN. Journal of parenteral and enteral nutrition. Band 30, Nummer 4, 2006 Jul-Aug, S. 302–308, doi:10.1177/0148607106030004302, PMID 16804127.
Physiologische Bedeutung α-Ketoglutarsäure im Citratzyklus Im Citratzyklus werden täglich 1,5 – 2 kg α-Ketoglutarsäure gebildet und sofort weiter zu Succinyl-CoA umgesetzt, die ebenfalls ein Bestandteil des Citratzyklus ist. Der Citratzyklus, der in der mitochondrialen Matrix lokalisiert ist, dient in erster Linie dem oxidativen Abbau von Acetyl-CoA, das beim Abbau von Kohlenhydraten aus Pyruvat, beim Abbau der Fettsäuren durch β-Oxidation und schließlich beim Abbau einiger Aminosäuren entsteht. Acetyl-CoA wird in einem zyklischen Vorgang, dem Citratzyklus, zu CO2 und Reduktionsäquivalenten (NADH, FADH) abgebaut. Die Reoxidation dieser Reduktionsäquivalente in der Atmungskette liefert erhebliche Energiemengen in Form von ATP. Der Citratzyklus steht in engem Zusammenhang mit dem Kohlenhydrat-, Fett- und Aminosäurestoffwechsel und liefert Ausgangsprodukte für die Gluconeogenese, die Fettsäurebiosynthese, die Hämbiosynthese und die Synthese nicht-essentieller Aminosäuren. Die Regulation des Citratzyklus erfolgt über den zellulären Energiebedarf. Ist dieser erhöht, kommt es zur Aktivierung des Enzymkomplexes. In der Bilanz entstehen pro Mol Acetyl-Rest im Citratzyklus 2 Mol CO2, 3 Mol NADH/H+ und 1 Mol reduziertes Ubichinol. Durch oxidative Phosphorylierung gewinnt die Zelle aus diesen reduzierten Co-Enzymen 12 Mol ATP.Koolman, Rohm et al.: Taschenatlas der Biochemie, 3. Ausgabe, Stuttgart, Thieme, 2002.Buddeke et al.: Grundriss der Biochemie, Walter de Gruyter, Berlin, 1994. 9. Auflage, S. 247–248.Löffler et al.: Basiswissen Biochemie mit Pathobiochemie, Springer–Verlag Berlin, 2000, 4. Auflage. S. 211–225, 277, 278, 570.
α-Ketoglutarsäure im Sport α-Ketoglutarsäure spielt besonders im Sport eine wichtige Rolle. „Eine Supplementierung mit α-Ketoglutarsäure ist in der derzeitigen Anwendungsform und körpergewichtsadaptierten Dosierung gesundheitlich sicher“. Diese führt zu einer gesteigerten Belastbarkeit sowie zu einer zusätzlichen Verbesserung der Trainingseffekte unter sportlicher Aktivität. Des Weiteren beschleunigt die Supplementierung mit α-Ketoglutarsäure die Harnstoffsynthese bei körperlichem Training und provoziert im Hinblick eine reduzierte Harnstoffproduktion.Gudmund Langanky et al.: Auswirkungen von alpha-Ketoglutarat auf Trainingseffekte, 2011; oparu.uni-ulm.de (PDF; 4,5 MB).
Pharmakokinetik und Metabolismus Außerhalb des Citratzyklus gibt es drei weitere wichtige Stoffwechselwege, an denen α-Ketoglutarsäure beteiligt ist. α-Ketoglutarsäure kann zur Herstellung von 2,5-Dioxopentanoat als Zwischenprodukt für den Ascorbat- und Aldaratstoffwechsel verwendet werden. Sie kann reversibel zu L-Glutamat und weiter zu Glutamin metabolisiert werden.
Der α-Ketoglutarat-Malat-Carrier (OGC) (auch mitochondriales 2-Oxoglutarat-Malat-Carrierprotein, Gen: SLC25A11) ist dasjenige Protein, das den Austausch von α-Ketoglutarat und Malat durch die innere Zellmembran von Mitochondrien ermöglicht. Es ist eines von zwei Transportproteinen im Malat-Aspartat-Shuttle und damit unentbehrlich für den Energiestoffwechsel in Eukaryoten.
Der katalysierte Membrantransport ist:
α-Ketoglutarat (außen) + Malat (innen) ⇔ α-Ketoglutarat (innen) + Malat (außen)
Es handelt sich also um einen Antiport. Statt Malat können auch Anionen anderer Dicarbonsäuren und Glutathion transportiert werden.Q. Zhong, D. A. Putt, F. Xu, L. H. Lash: Hepatic mitochondrial transport of glutathione: studies in isolated rat liver mitochondria and H4IIE rat hepatoma cells. In: Archives of biochemistry and biophysics. Band 474, Nummer 1, Juni 2008, S. 119–127, doi:10.1016/j.abb.2008.03.008, PMID 18374655, .
Es wurde beschrieben, dass das Molekül bei Schweinen schnell eliminiert wurde.M. Dabek, D. Kruszewska, R. Filip, A. Hotowy, L. Pierzynowski, A. Wojtasz-Pajak, S. Szymanczyk, J. L. Valverde Piedra, E. Werpachowska, S. G. Pierzynowski: alpha-Ketoglutarate (AKG) absorption from pig intestine and plasma pharmacokinetics. In: Journal of animal physiology and animal nutrition. Band 89, Nummer 11–12, Dezember 2005, S. 419–426, doi:10.1111/j.1439-0396.2005.00566.x, PMID 16401194. α-Ketoglutarsäure wurde enteral über die Portalvene mit einer Halbwertszeit von weniger als 5 Minuten verabreicht. Die Erklärung für eine so kurze Lebensdauer ist mit dem Leberstoffwechsel verbunden. Im Jahr 1979 wurde beobachtet, dass Ratten mit dem Yoshida- und Walker-Karzinom eine Zunahme der täglichen α-Ketoglutarsäure-Ausscheidung im Urin zeigen.R. J. Schaur, W. Schreibmayer, H. J. Semmelrock, H. M. Tillian, E. Schauenstein: Tumor host relations. II. Increase of alpha-ketoglutarate in whole blood and urine and hypoalbuminemia of rats bearing the solid rhabdomyosarcoma BA 1112 and the ascitic or solid forms of Walker-carcinoma 256 and Yoshida-sarcoma. In: Journal of cancer research and clinical oncology. Band 93, Nummer 3, April 1979, S. 293–300, doi:10.1007/bf00964586, PMID 468891. Die gleiche Beobachtung wurde auch im Zusammenhang mit einer früheren 4-jährigen Studie unter 200 Patienten gemacht, bei der auch eine erhöhte α-Ketoglutarsäure-Ausscheidung festgestellt wurde.L. Kronberger, H. J. Semmelrock, R. J. Schaur, E. Schauenstein, W. Schreibmayer, E. Fink: Tumor host relations. VI. Is alpha-ketoglutarate a tumor marker? Association with tumor extent in humans–correlation with tumor size in rats. In: Journal of cancer research and clinical oncology. Band 97, Nummer 3, 1980, S. 295–299, doi:10.1007/bf00405781, PMID 7440629. Anschließende Experimente zeigten an Hunden, die sich im katabolen Zustand befanden, ähnliche Ergebnisse, nachdem eine Infusionslösung mit einer maximalen Konzentration von 20 μmol/kg/min verabreicht wurde. Sie fanden heraus, dass die Konzentration von α-Ketoglutarsäure die höchste in den Skelettmuskeln war, gefolgt von Niere, Leber und Darm.E. Roth, J. Karner, A. Roth-Merten, S. Winkler, L. Valentini, K. Schaupp: Effect of alpha-ketoglutarate infusions on organ balances of glutamine and glutamate in anaesthetized dogs in the catabolic state. In: Clinical science. Band 80, Nummer 6, Juni 1991, S. 625–631, doi:10.1042/cs0800625, PMID 1647927.
Funktion
Mechanismus