mini|Schemazeichnung: HVB-Virion, Virushülle aufgeschnitten
Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein behülltes DNA-Virus mit überwiegend doppelsträngigem Genom und der Auslöser der Hepatitis B.M. M. Hassan, D. Li, A. S. El-Deeb, R. A. Wolff, M. L. Bondy, M. Davila, J. L. Abbruzzese: Association between hepatitis B virus and pancreatic cancer. In: Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 26, Nummer 28, Oktober 2008, S. 4557–4562. , doi:10.1200/JCO.2008.17.3526, PMID 18824707, . Das Hepatitis-B-Virus entstammt der Gattung Orthohepadnavirus innerhalb der Familie der Hepadnaviridae.Richard Hunt: University of Southern California, Department of Pathology and Microbiology
Erkrankung
HBV vermehrt sich nahezu ausschließlich in Leberzellen. Es ist zwar selbst nicht zytopathogen und verursacht daher keinen zytopathischen Effekt; so verlieren Leberzellen nicht ihre Funktion, auch wenn sie sehr viele Viren herstellen. Jedoch verursacht die Immunreaktion eine zunehmende Schädigung der Hepatozyten. Eine zu starke Reaktion kann eine fulminante Hepatitis zur Folge haben. Zusätzlich zur Hepatitis B verursacht HBV in chronischen Verläufen (bei einer zu schwachen Immunreaktion) durch die fortlaufende Entzündung eine Leberfibrose und dann Leberzirrhose. Als Folge der Zirrhose kann Leberkrebs entstehen. Durch die kontinuierliche Wachstumsstimulation zum Ersetzen der durch das Immunsystem zerstörten infizierten Hepatozyten und durch die Zytokine mit teilweise wachstumsfördernden Eigenschaften und durch die teilweise Insertion in die zelluläre DNA entstehen vermehrt Kopierfehler in der DNA während der Mitose (in der S-Phase), was ebenfalls die Entstehung von Tumoren begünstigt.F. V. Chisari, M. Isogawa, S. F. Wieland: Pathogenesis of hepatitis B virus infection. In: Pathologie-biologie. Band 58, Nummer 4, August 2010, S. 258–266, . doi:10.1016/j.patbio.2009.11.001. PMID 20116937. .F. Guerrieri, L. Belloni, N. Pediconi, M. Levrero: Molecular mechanisms of HBV-associated hepatocarcinogenesis. In: Seminars in liver disease. Band 33, Nummer 2, Mai 2013, S. 147–156, . doi:10.1055/s-0033-1345721. PMID 23749671.
Möglicherweise existiert auch ein Zusammenhang mit anderen Krebsarten wie Pankreaskrebs.
Aufbau mini|Schematischer Aufbau des HBV (Querschnitt). Das Virion besitzt eine Virushülle und ein 28 nm großes, ikosaedrisches Kapsid. Das Kapsid ist aus 180 Kopien des HBV-Kernproteins (auch hepatitis B core antigen HBcAg) aufgebaut und umschließt die virale DNA und eine DNA-abhängige DNA-Polymerase mit einer Reverse-Transkriptase-Aktivität (RT), ähnlich einer retroviralen Polymerase.S. Locarnini: Molecular virology of hepatitis B virus. In: Seminars in liver disease. Band 24 Suppl 1, 2004, S. 3–10. , doi:10.1055/s-2004-828672, PMID 15192795. Die Virushülle enthält als Membranprotein das HBsAg und das Pre-S1-Protein zur Bindung an die Wirtszelle. Mit einem Durchmesser von 42 nm gehört das sphärische HBV (auch Dane particle genannt) eher zu den kleineren Tierviren.
Es existieren auch nicht-infektiöse filamentöse Formen ohne Kapsid von 22 nm Durchmesser als Sphäre bzw. auch als Röhrenform, da HBsAg im Überschuss in der Leber Infizierter gebildet wird und im Blut zirkulieren. Diese Virosomen bestehen aus HBsAg in einer Lipiddoppelschicht.C. R. Howard: The biology of hepadnaviruses. In: The Journal of general virology. Band 67 ( Pt 7), Juli 1986, S. 1215–1235. , PMID 3014045. Aufgrund der Immunogenität ohne Infektiosität wurden sie bei der ersten Generation von Hepatitis-B-Impfstoffen als sogenannte Plasmaimpfstoffe verwendet. Mittlerweile werden HBV-Impfstoffe gentechnisch erzeugt. Das HBcAg kann bei rekombinanter Expression (ohne HBsAg) ebenfalls Virosomen bilden.W. Fiers, M. De Filette, K. El Bakkouri, B. Schepens, K. Roose, M. Schotsaert, A. Birkett, X. Saelens: M2e-based universal influenza A vaccine. In: Vaccine. 27(45), 2009, S. 6280–6283. PMID 19840661.
HBV erreicht im Blut eine Viruskonzentration zwischen 104 und 109 Virionen pro Milliliter, die Virosomen aus HBsAg erreichen sogar Partikelkonzentrationen bis zu 1012 Partikel pro Milliliter.D. M. Knipe, Peter M. Howley (Hrsg.): Fields Virology. 5. Auflage. Philadelphia 2007, ISBN 978-0-7817-6060-7.
Genom mini|Das Genom des HBV. Die Gene überlappen. Das Genom des HBV besteht aus zirkulär-geschlossener DNA, jedoch ist die DNA nicht vollständig doppelsträngig und ein Strang durchgängig. Ein Ende des durchgängigen Strangs von circa 3020–3320 Nukleotide bindet die virale DNA-Polymerase, während der kürzere Strang mit 1700 bis 2800 Nukleotiden deutlich kürzer ist.A. Kay, F. Zoulim: Hepatitis B virus genetic variability and evolution. In: Virus research. Band 127, Nummer 2, August 2007, S. 164–176 , doi:10.1016/j.virusres.2007.02.021, PMID 17383765.
Der durchgängige (−)-Strang (nicht-codierend) ist revers-komplementär zur viralen mRNA. Die virale DNA ist bereits kurz nach der Infektion im Zellkern nachweisbar. Die teilweise doppelsträngige DNA wird am (+)-Strang vervollständigt und eine RNA-Sequenz am (+)-Strang entfernt. Zuletzt werden überhängende Nukleotide entfernt und der (−)-Strang zum Ring geschlossen.
Die vier Gene des HBV werden als C (core), X, P (polymerase) und S (surface) bezeichnet. Das core-Protein HBcAg wird aus einem Präprotein durch Proteolyse erzeugt. Das Gen S des Proteins HBsAg enthält drei Leseraster-konforme Start-Codons (AUG), wodurch drei Proteine entstehen, pre-S1 (synonym L), pre-S2 (synonym M) und S.J. Beck, M. Nassal: Hepatitis B virus replication. In: World journal of gastroenterology : WJG. Band 13, Nummer 1, Januar 2007, S. 48–64. , PMID 17206754, .
Verschiedene nicht-codierende RNA wurden im Genom des HBV identifiziert. Diese werden als Hepatitis B virus PRE alpha, Hepatitis B virus PRE beta und HBV RNA encapsidation signal epsilon bezeichnet.G. J. Smith, J. E. Donello, R. Lück, G. Steger, T. J. Hope: The hepatitis B virus post-transcriptional regulatory element contains two conserved RNA stem-loops which are required for function. In: Nucleic acids research. Band 26, Nummer 21, November 1998, S. 4818–4827. , PMID 9776740, .S. Flodell, J. Schleucher, J. Cromsigt, H. Ippel, K. Kidd-Ljunggren, S. Wijmenga: The apical stem-loop of the hepatitis B virus encapsidation signal folds into a stable tri-loop with two underlying pyrimidine bulges. In: Nucleic acids research. Band 30, Nummer 21, November 2002, S. 4803–4811. , PMID 12409471, . mini|TEM-Aufnahme von HBV-Partikeln im Detail mini|TEM-Aufnahme von HBV-Partikeln
Proteine Das Virion des HBV besteht aus vier strukturellen Proteinen, weiterhin kommt das lösliche HBeAg außerhalb des Virions vor.
HBsAg mini|Virusartige Partikel aus HBsAg
HBsAg ( HBV surface antigen ‚HBV-Oberflächenantigen‘) ist ein Oberflächenprotein des Virions, das im Zuge der Immunreaktion von Antikörpern als Antigen erkannt wird. Es ist durch eine virologische Diagnostik im Blut von Infizierten nachweisbar und zeigt an, ab wann ein Patient nicht mehr ansteckend ist. In der Histologie wird HBsAg durch eine Shikata-Orceinfärbung nachgewiesen.P. Guarascio, F. Yentis, U. Cevikbas, B. Portmann, R. Williams: Value of copper-associated protein in diagnostic assessment of liver biopsy. In: Journal of clinical pathology. Band 36, Nummer 1, Januar 1983, S. 18–23. , PMID 6185545, .
Historisch wurde HBsAg zuerst als Australia Antigen bekannt, da es zuerst von Baruch Samuel Blumberg im Blutserum von australischen Aborigines entdeckt wurde.B. S. Blumberg, H. J. Alter, S. Visnich: A "New" antigen in leukemia sera. In: JAMA. Band 191, Februar 1965, S. 541–546. , PMID 14239025. Alfred Prince entdeckte 1968 den Zusammenhang mit einer Hepatitisform. Der erste Hepatitis-B-Virus-Impfstoff (Heptavax) wurde aus dem Blutplasma von HBV-Infizierten gereinigt, aufgrund des Kontaminationsrisikos durch andere Pathogene wurde später auf rekombinante Proteine aus der Bäckerhefe umgestellt.
Das Hepatitis-D-Virus benötigt HBsAg, um pathogen zu werden.N. Chai, H. E. Chang, E. Nicolas, Z. Han, M. Jarnik, J. Taylor: Properties of subviral particles of hepatitis B virus. In: Journal of virology. Band 82, Nummer 16, August 2008, S. 7812–7817. , doi:10.1128/JVI.00561-08, PMID 18524834, .
HBcAg
HBcAg ( core antigen ‚Antigen des Viruskerns‘) dient der Verpackung der viralen DNA und wird zum Nachweis einer momentanen Infektion verwendet. Es ist das Kapsidprotein des HBV.
HBeAg HBeAg ( extracellular antigen ‚extrazelluläres Antigen‘) ist eine Spleißvariante aus den offenen Leserastern core-ORF und pre-C-ORF. HBeAg wird sezerniert und kommt nicht im Virion vor. HBeAg wird ebenso wie HBcAg zum Nachweis einer momentanen Infektion eingesetzt. Vermutlich dient es der Minderung der Genexpression von Toll-like Rezeptor 2 auf Hepatozyten und Monozyten und somit einer Dämpfung der Immunantwort gegen HBV. HBeAg ist nicht essentiell, d. h. Virionen ohne eine HBeAg-Expression sind infektiös und pathogen.Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 7. Auflage. Band 2, New York 2010, S. 2062.
Hepatitis-B-Virus DNA-Polymerase
Die DNA-Polymerase des HBV dient der Replikation der viralen Genoms. Lamivudine und Penciclovir hemmen bei nichtresistenten HBV-Stämmen die Polymerase.S. K. Ono-Nita, N. Kato, Y. Shiratori, T. Masaki, K. H. Lan, F. J. Carrilho, M. Omata: YMDD motif in hepatitis B virus DNA polymerase influences on replication and lamivudine resistance: A study by in vitro full-length viral DNA transfection. In: Hepatology (Baltimore, Md.). Band 29, Nummer 3, März 1999, S. 939–945. , doi:10.1002/hep.510290340. PMID 10051501.T. Shaw, S. S. Mok, S. A. Locarnini: Inhibition of hepatitis B virus DNA polymerase by enantiomers of penciclovir triphosphate and metabolic basis for selective inhibition of HBV replication by penciclovir. In: Hepatology (Baltimore, Md.). Band 24, Nummer 5, November 1996, S. 996–1002. , doi:10.1002/hep.510240504, PMID 8903366.
HBx Das X-Protein HBx ist ein kleiner transkriptioneller Transaktivator, der die zelluläre Transkription von HBV-Genen reguliert. Darüber hinaus ändert er den Zellzyklus und bildet einen Proteinkomplex mit dem zellulären Protein HBX interacting protein (HBXIP), der mit dem Spindelapparat während der Zellteilung interagiert.Y. Wen, V. S. Golubkov, A. Y. Strongin, W. Jiang, J. C. Reed: Interaction of hepatitis B viral oncoprotein with cellular target HBXIP dysregulates centrosome dynamics and mitotic spindle formation. In: The Journal of biological chemistry. Band 283, Nummer 5, Februar 2008, S. 2793–2803. , doi:10.1074/jbc.M708419200. PMID 18032378.