Reserpin ist ein Indolalkaloid einiger Pflanzen aus der Gruppe der Schlangenwurze, welches vor allem über die Rauvolfia serpentina aus der indischen Heilkunst Eingang in die westliche Medizin fand. Dort wurde es zu einem jener Arzneistoffe, mit denen die Ära der modernen Psychopharmakologie begann. Zuerst in der Psychiatrie als Neuroleptikum bei Schizophrenie eingesetzt, erlangte es insbesondere als Mittel gegen Bluthochdruck große Bedeutung. Während ihm infolge der Erforschung seines Wirkmechanismus nach wie vor ein hoher Stellenwert in der neurochemischen Forschung zukommt, hat es seine klinische Bedeutung heutzutage zum größten Teil eingebüßt. Nach der Einführung wesentlich effizienterer Medikamente ist Reserpin nicht mehr ein Mittel der Wahl.
Herkunft Reserpin wird aus den Wurzeln von Kletterpflanzen der Unterfamilie Rauvolfioideae gewonnen, primär aus der Indischen Schlangenwurzel (Rauvolfia serpentina), die einen Reserpin-Gehalt von 0,04–0,05 %Roth, Daunderer, Kormann: Giftpflanzen – Pflanzengifte. Hüthig Jehle Rehm, 1994, ISBN 3-609-64810-4, S. 605. besitzt, aber auch aus der mexikanischen Rauvolfia heterophylla und der australischen Bitterrinde („Iodstrauch“; Tabernaemontana orientalis, auch Asternia constricta).Giebelmann, von Meyer: Kulturgeschichtliches zu Hundsgiftgewächsen. (PDF; 418 kB) gtfch.org, 2003. Eine wichtige Alternativquelle ist heute die afrikanische Rauvolfia vomitoria.Wink, van Wyk, Wink: Handbuch der giftigen und psychoaktiven Pflanzen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-2425-6, S. 200.
Geschichte In Indien findet die Wurzel der dort auch als „Sarpagandha“ bezeichneten Rauvolfia serpentina, welche auch Yohimbin enthält, bereits seit Jahrhunderten vor allem als Beruhigungsmittel, aber auch als Allheilmittel Verwendung.Polz: Biosynthese von Rauwolfia-Alkaloiden. Dissertation, München, 1989, S. 1–6. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurde berichtet, dass eines der über zwanzig Alkaloide der Pflanze eine blutdrucksenkende Wirkung besäße. Der erste Artikel, der sich mit dem psychiatrischen Einsatz von Reserpin auseinandersetzte, wurde im Jahr 1931 von den Indern Sen und Bose veröffentlicht, welche von guten Behandlungserfolgen bei Geisteskrankheiten mit gewalttätigen und manischen Symptomen berichteten.Sen, Bose: Rauwolfia serpentina, a new Indian drug for insanity and high blood pressure. In: Indian Med World (1931), Vol. 2, S. 194–201.Kline: Use of Rauwolfia serpentina Benth in neuropsychiatric conditions. In: Annals of the New York Academy of Sciences, 1954, Vol. 59, S. 107–132. 1949 wurde durch einen Bericht von Rustom Jal Vakil im „British Health Journal“Vakil: Antihypertensive affects of Rauwolfia. In: British Health Journal 11, S. 350–355. die blutdrucksenkende Wirkung der Rauvolfia auch in der westlichen Welt bekannt.Langer: Ausschnitte einer Geschichte der Psychopharmaka im 20. Jahrhundert. In: Langer, Heimann (Hrsg.): Psychopharmaka – Grundlagen und Therapie. Springer, Wien 1983, ISBN 3-211-81746-8. S. 25–26.
Reserpin wurde erstmals 1952 durch Emil Schlittler aus der Rauvolfia serpentina isoliert. Ihm gelang kurze Zeit später auch die Aufklärung der chemischen Struktur. Zwei Jahre später wurde es zum ersten Mal vom amerikanischen Psychiater Nathan S. Kline für die Behandlung von Psychosen empfohlen und klinisch eingesetzt – zwei Jahre nach Chlorpromazin, gegen das es sich als Mittel bei schizophrenen Psychosen letzten Endes nicht durchzusetzen vermochte,Möller, Laux, Deister: Psychiatrie und Psychotherapie. Thieme, Stuttgart 2005, ISBN 3-13-128543-5, S. 492. obgleich Reserpin nach 1952 vorübergehend eines der meistverwandten Präparate (Handelsname: SerpasilUrs German: Medikamentenprüfungen an der Psychiatrischen Universitätsklinik Basel 1953–1980. (PDF; 1,0 MB) Pilotstudie der Universität Bern, 9. März 2017.) bei der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen wurde.Wittern: Die Geschichte psychotroper Drogen vor der Ära der modernen Psychopharmaka. In: Langer, Heimann (Hrsg.): Psychopharmaka – Grundlagen und Therapie. Springer, Wien 1983, ISBN 3-211-81746-8, S. 17. Im selben Jahr wurde auch von FreisFreis: Mental depression in hypertensive patients treated for long periods with large doses of reserpine. In: New England Journal of Medicine, Vol. 251, S. 1006–1008. erstmals von Patienten berichtet, die nach Gaben hoher Dosen depressiv geworden waren.Bebarta, Dart: Rauwolfia Alkaloids. In: Dart (Hrsg.): Medical Toxicology. Lippincott Raven, Philadelphia 2004, ISBN 0-7817-2845-2, S. 712. 1958 publizierte Robert Burns Woodward die erste Totalsynthese des Reserpins.Woodward et al.: The Total Synthesis of Reserpine. In: Tetrahedron, 1958, Vol. 2, S. 1–57. In Großbritannien wurde Reserpin aufgrund seiner enormen Nebenwirkungen für einige Jahre vom Markt genommen. Allerdings schrieb der bekannte Psychiater Manfred Bleuler noch 1969, dass die Wirkung von Reserpin bei chronisch Geisteskranken in einzelnen Fällen nachhaltiger als die von Chlorpromazin sei.Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, Seite 90, ISBN 3-927408-82-4. Um die motorischen Nebenwirkungen abzuschwächen, kam 1958 eine Kombination mit Orphenadrin (Handelsname Phasein) auf den Markt.Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, Seite 90, ISBN 3-927408-82-4. Ende der 1970er war Reserpin weitläufig durch neue, bessere Wirkstoffe ersetzt.Sreemantula, Boini, Nammi: Reserpine methonitrate, a novel quaternary analogue of reserpine augments urinary excretion of VMA and 5-HIAA without affecting HVA in rats. In: BMC Pharmacology, 2004, Vol. 4; Volltext. biomedcentral.com
Die Bedeutung des Reserpin liegt – eingedenk der Tatsache, dass es in der Therapie weitläufig durch bessere Substanzen ersetzt wurde –, vor allem in seinem Einfluss auf die Grundlagenforschung der modernen Neuropsychopharmakologie und Neuropsychiatrie: In den 1950er- und 1960er-Jahren wurden Reserpin und sein Wirkmechanismus intensiv erforscht, wodurch viele neue Erkenntnisse über biochemische Prozesse erlangt wurden, so etwa über den Stoffwechsel der biogenen Amine, die Entdeckung regional verminderter Konzentration des Neurotransmitters Dopamin im ZNS bei Parkinsonpatienten oder die Wegbereitung für die Entwicklung zahlreicher Antidepressiva auf Grundlage der Beobachtung des Reserpin-Antagonismus des MAO-Hemmers Iproniazid und des Trizyklikums Imipramin.Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4. S. 90–95: Neuroleptika und psychiatrische Theorienbildung
In Deutschland sind keine reserpinhaltigen schulmedizinischen Präparate mehr im Handel. Die beiden einzigen Präparate, die 2006 noch zu den 3000 am häufigsten verordneten gehörten, waren Briserin N (Kombination mit dem Thiazid-Diuretikum Clopamid, Novartis) und Triniton (Kombination mit dem Antihypertonikum Dihydralazin und dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, Apogepha). Die Verordnungshäufigkeit nahm jedoch über die Jahre ab: Gegenüber dem jeweiligen Vorjahr nahm 2005 die ärztliche Verschreibung von Briserin N um 13,1 % ab und sank auf 29,5 Millionen DDD, im Folgejahr um 14,5 % auf 25,2 Millionen DDD; bei Triniton ging sie 2005 um 6,9 % und 2006 um weitere 16 % zurück und sank zunächst auf 6,9 Millionen, dann 5,8 Millionen DDD.Anlauf: Antihypertonika. In: Schwabe, Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2006. Springer, Berlin 2006, ISBN 3-540-34369-5, S. 418–420. Und in: Schwabe, Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2007. Springer, Berlin 2007, ISBN 3-540-72547-4, S. 380–381.
Die Pharmakologen Hartmut Porzig und Stefan Engelhardt vermuten, dass der Arzneistoff weniger in Verruf geraten wäre, hätte man früher nicht dergestalt hohe Dosen (gegeben wurden zur antihypertensiven Therapie bis zu 5 mg am Tag, zur neuroleptischen bis zu 20 mgKähler: Rauwolfia-Alkaloide. Boehringer Mannheim, Mannheim, 1970. S. 108–113.) mit dementsprechend ausgeprägten Nebenwirkungen verabreicht, sondern deutlich niedrigere und gleichsam ausreichend wirksame Mengen.Porzig, Engelhardt: Pharmaka mit Wirkung auf das vegetative Nervensystem. In Estler, Schmidt (Hrsg.): Pharmakologie und Toxikologie. Schattauer, Stuttgart, 2006. S. 144. Die heute üblichen Tagesdosen liegen zwischen 0,05 mg und 0,25 mg bei der Behandlung des Bluthochdrucks. Bei der Behandlung der Schizophrenie waren Dosierungen von 1 bis 2 mg täglich üblich.Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4, S. 90.
Es gab Versuche, Reserpin-Derivate zu entwickeln, denen eine bessere Verträglichkeit beschieden sein sollte als ihrem Vorgänger. Einen Ansatz hierfür, Reserpin-Methonitrat, stellten die Inder Sreemantula, Boini und Nammi 2004 vor.
Pharmakologie
Wirkmechanismus Die Wirkung von Reserpin auf den Säugetierorganismus lässt sich in eine periphere und eine zentrale Komponente unterteilen. Während erstere für die Senkung des Blutdrucks ausschlaggebend ist, gehen auf letztere die Wirkungen zurück, deretwegen Reserpin zuerst als Neuroleptikum eingesetzt wurde, aber heute obsolet ist.
Die antihypertone Wirkung beruht auf einer Verarmung des Neurotransmitters Noradrenalin im postganglionären Sympathikus. Daher kann sich, gleichwohl sich die zentralen sympathischen Nervenzellen häufiger entladen als zuvor,Porzig, Häusler: Pharmaka mit Wirkung auf das vegetative Nervensystem. In: Estler (Hrsg.): Pharmakologie und Toxikologie. Schattauer, Stuttgart/New York 2000, ISBN 3-7945-1898-5, S. 96. die Erregung nicht in die Peripherie fortsetzen. Als Folge dieser Hemmung des Sympathikus kann neben einer Senkung der Herzfrequenz (Bradykardie) auch die gewünschte Senkung des Blutdrucks beobachtet werden. Die antipsychotische Wirkung des Reserpins wird mit einer beobachteten Verringerung der Dopamin- und Serotoninkonzentration im Zentralnervensystem in Verbindung gebracht. Mit einer neuroleptischen Potenz von 20–50 CPZiMutschler, Geisslinger, Kreemer, Ruth, Schäfer-Körting: Mutschler Arzneimittelwirkungen kompakt. S. 72. zählt es zu den hochpotenten Neuroleptika.
Auf zellulärer Ebene beruht der Wirkmechanismus des Reserpins auf der „Entspeicherung“ biogener Amine wie den Botenstoffen Dopamin, Serotonin und Noradrenalin. Es bindet an die nicht selektiven vesikulären Monoamintransporter in den Membranen der Speichervesikel der präsynaptischen Nervenendigungen, woraufhin die Botenstoffe nicht mehr in die Vesikel aufgenommen werden können. Insbesondere hemmt es die Neusynthese von Noradrenalin aus Dopamin, da diese im Innern der Vesikel stattfindet. Außerhalb dieser werden biogene Amine vom Enzym Monoaminooxidase („MAO“) zu Aldehyden, Ammoniak und Wasserstoffperoxid abgebaut, was zur Folge hat, dass die Menge an Noradrenalin, die bei Erregung freigesetzt werden kann, verringert wird. Zu hohe Dosierungen führen zu einer irreversiblen Schädigung der Speichervesikel, welche daraufhin neugebildet werden müssen, was einige Tage bis Wochen dauert.
Pharmakokinetik