mini|Erklärvideo: Wo setzen Wirkstoffe zur Angstminderung an? (38 Sekunden) Benzodiazepine sind polycyclische organische Verbindungen auf Basis eines bicyclischen Grundkörpers, in dem ein Benzol- mit einem Diazepinring verbunden ist. Benzodiazepine wirken anxiolytisch (angstlösend), sedierend (beruhigend), muskelrelaxierend (muskelentspannend) und hypnotisch (schlaffördernd bis schlaferzwingend).Benzodiazepine. In: Lexikon der Neurologie, Wissenschaft-Online-Lexika; abgerufen am 28. Mai 2009. Manche Benzodiazepine weisen zudem antikonvulsive (krampflösende) Eigenschaften auf und werden daher als Antiepileptika verwendet. Aufgrund ihrer zentralnervösen Wirkungen zählt diese Substanzgruppe zu den psychoaktiven Substanzen; einige ihrer Vertreter werden in der Medizin daher als Psychopharmaka eingesetzt. Die Benzodiazepine Diazepam, Lorazepam und Midazolam sind in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgeführt. Im Vergleich zu den Barbituraten, die ein ähnliches Anwendungsprofil haben, umfassen Benzodiazepine eine erheblich größere therapeutische Breite, sind kaum als Suizidmittel geeignet und beeinträchtigen nicht den Schlafzyklus, weswegen sie die Barbiturate weitestgehend aus der medizinischen Praxis verdrängt haben.
Alle Benzodiazepine binden an GABA-Rezeptoren, die wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren im Zentralnervensystem. Benzodiazepine haben wegen ihrer hohen Effektivität, eines günstigen Nebenwirkungsprofils und des für gewöhnlich schnellen Wirkungseintritts (je nach Applikationsform) sowie nicht zuletzt auch aufgrund ihrer Einwirkung auf den GABA-Haushalt (ähnlich Ethanol und Barbituraten) ein hohes Abhängigkeitspotential. Auch schnelle Toleranzentwicklung wurde häufig berichtet, weswegen eine Langzeittherapie im Normalfall eher vermieden wird.
Geschichte Bereits vor den Benzodiazepinen gab es wirksame Schlaf- und Beruhigungsmittel wie etwa Bromide, Sulfonal und Barbiturate; sie waren jedoch mit stärkeren Nebenwirkungen und Risiken verbunden.Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4, S. 22f. Aus der Gruppe der Benzodiazepine war Chlordiazepoxid die erste auf den Markt gebrachte Verbindung. Es wurde von Leo Sternbach für das Pharmaunternehmen Hoffmann-La Roche entwickelt und 1960 unter dem Handelsnamen Librium vertrieben. Ihrer pharmakodynamischen Wirkung nach wurden Benzodiazepine in den 1960er Jahren als starke Antikonvulsiva eingestuft.Gustav Ehrhart, Heinrich Ruschig: Arzneimittel. Entwicklung, Wirkung, Darstellung. Band 1: Pharmakodynamica. Verlag Chemie, Weinheim 1968, S. 426f.
Im weiteren Verlauf der Forschung sind vor allem Verbindungen mit Lactamstruktur eingeführt worden (R2 = O). So auch das ebenfalls von Leo Sternbach entwickelte Diazepam. Es wurde 1963 unter dem Handelsnamen Valium durch Hoffmann-La Roche auf den Markt gebracht. Bereits 1977 wurde Diazepam in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen. In Deutschland war Diazepam noch 2005 das am häufigsten verordnete Benzodiazepin.ePsy.de Psychopharmaka in der Praxis 2005.
Chemie und Struktur + Vom 1,4-Benzodiazepin abgeleitete Derivate 130px R1 R2 R7 R2’ Name H O NO2 Cl Clonazepam H O Cl Cl Delorazepam CH3 O Cl H Diazepam CH3 O NO2 F Flunitrazepam H O Br Cl Phenazepam C2H4N(C2H5)2 O Cl F Flurazepam CH3 H Cl H Medazepam H O NO2 H Nitrazepam C4H7 O Cl H Prazepam CH3 O Cl Cl Diclazepam H O Cl H Nordazepam
Alle Benzodiazepine enthalten namensgebend ein System aus zwei miteinander verbundenen ringförmigen Strukturen: Benzol- und Diazepinring sind hier zu einem bicyclischen Ringsystem kondensiert. Dessen größerer siebengliedriger ungesättigter Ring enthält zwei Stickstoffatome und gehört somit zu den heterocyclischen Verbindungen. Gemäß der Hantzsch-Widman-Nomenklatur für heterocyclische Systeme wird solch ein Ring als Diazepin bezeichnet.D. Hellwinkel: Die systematische Nomenklatur der Organischen Chemie. 4. Auflage. Springer Verlag, Berlin 1998, ISBN 3-540-63221-2. Im Falle der Benzodiazepine ist an den Diazepinring ein Benzolring anelliert.
Als Arzneistoffe kommen überwiegend Benzo-1,4-diazepine zum Einsatz, die außerdem in 5-Position einen weiteren sechsgliedrigen Ring wie Benzol (siehe obenstehende Strukturformel, in der 2’-Position der Phenylgruppe eventuell ein Halogen als Substituent), Cyclohexen oder Pyridin tragen.American Psychiatric Association: Task Force on Benzodiazepine Dependency: Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse: a task force report of the American Psychiatric Association. American Psychiatric Pub, 1990, ISBN 0-89042-228-1. Dieser dritte Ring ist bei Clobazam, dem einzig verwendeten Vertreter der Benzo-1,5-diazepine, gebunden an dessen N-Atom in 5-Position.
Den Benzodiazepinen ähnlich aufgebaut sind die Thienodiazepine als Heterocyclen, die einen Diazepin-Ring enthalten,Otto-Albrecht Neumüller (Hrsg.): Römpps Chemie-Lexikon. Band 2: Cm–G. 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh’sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, ISBN 3-440-04512-9, S. 930. an den jedoch statt eines Benzolrings ein Thiophen-Ring anelliert ist.Otto-Albrecht Neumüller (Hrsg.): Römpps Chemie-Lexikon. Band 6: T–Z. 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh’sche Verlagshandlung, Stuttgart 1988, ISBN 3-440-04516-1, S. 4234.
Benzodiazepine sind ferner abzugrenzen von den Benzothiazepinen, die als Calciumantagonisten wirken und strukturell gesehen einen Thiazepin-Heterozyklus (mit einem Stickstoff- und einem Schwefelatom) statt des Diazepin-Heterozyklus enthalten.David G. Watson: Pharmaceutical Chemistry. Elsevier Health Sciences, 2011, ISBN 978-0-7020-4850-0. S. 225.
Z-Drugs weisen gewisse strukturelle Ähnlichkeiten auf, haben jedoch keinen Benzodiazepin-Grundkörper. Sie zeigen jedoch ein den Benzodiazepinen ähnliches pharmakologisches Wirkprofil, da sie an die gleichen Rezeptoren binden.
Pharmakologie Wirkungsmechanismus
220px|mini|Schematische Darstellung des GABAA-Rezeptors in Draufsicht. Die fünf Untereinheiten – im hiesigen Beispiel aus α1, β2 und γ2 bestehend – sind um eine Achse herum gleichmäßig angeordnet und weisen in ihrer Mitte eine Pore, das Kanallumen, auf. Die Bindungsstelle für Benzodiazepine (BZD) befindet sich zwischen der alpha- und gamma-Untereinheit.
Benzodiazepine wirken als allosterische Modulatoren am GABAA-Rezeptor, sie komplexieren mit der Benzodiazepin-(BzD)-Bindungsstelle dieses ionotropen Rezeptors. Diese Anbindung ändert die Rezeptorgestalt und führt so zu einer Modulation der Aktivierung des Rezeptors. Die durch klassische Benzodiazepine hervorgerufene positive Modulation erhöht die Affinität des inhibitorisch wirkenden Neurotransmitters GABA an seiner orthosterischen Bindungsstelle. Dadurch nimmt die Öffnungswahrscheinlichkeit des Chlorid-Kanals zu und der Einstrom der Chlorid-Ionen in die Nervenzelle wird verstärkt, was wiederum zu einer geringeren Erregbarkeit der Neuronenmembran führt (durch Hyperpolarisation und Kurzschluss von EPSPs).
Klassische Benzodiazepine binden an GABAA-Rezeptoren mit den alpha-Untereinheiten α1, α2, α3 und α5, keine Affinität haben sie an α4 und α6.
Benzodiazepine unterscheiden sich in ihrer Wirkung von Barbituraten.Hans Walter Striebel: Die Anästhesie: Grundlagen und Praxis. Schattauer Verlag, 2003, ISBN 3-7945-1985-X, S. 36–37. Dafür sind folgende Mechanismen verantwortlich:
Benzodiazepine wirken nur zusammen mit GABA und sind allein nicht in der Lage, den GABAA-Rezeptor zu öffnen. Sie werden korrekt als positive, negative oder in seltenen Fällen als stille/neutrale allosterische Modulatoren bezeichnet. Die Ausdrücke Agonist, Antagonist und Invers-Agonist tauchen zwar in der Literatur als Bezeichnung dieser Wirkstoffe auf, sind aber missverständlich und bei reinen Modulatoren zu vermeiden. Benzodiazepine wirken an Synapsen, die wenig GABA enthalten, stärker als an solchen, die viel GABA enthalten. Schwache Transmitter-Antworten werden mehr verstärkt als starke Transmitter-Antworten. Man spricht von einer aktivitätsabhängigen Wirkung (engl.: use dependence). Dieser Effekt könnte auch verantwortlich sein für eine relativ spezifische Wirkung der Benzodiazepine (anxiolytisch, antikonvulsiv, zentral muskelrelaxierend, sedativ/hypnotisch, amnestisch s. u.), trotz der ubiquitären Verteilung der GABA-Rezeptoren im Gehirn und Rückenmark.
Auch hohe Dosen von Benzodiazepinen verstärken die Maximalwirkung (die theoretisch auch durch GABA allein erreicht werden könnte) nicht. Sie setzen lediglich die GABA-Dosis herab, die zu einer Maximalwirkung führt. Pharmakologisch ausgedrückt führen sie zu einer Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve.
Wirkungen
Benzodiazepine wirken
anxiolytisch (angstlösend) antikonvulsiv (krampflösend) muskelrelaxierend (muskelentspannend) sedativ (beruhigend) hypnotisch (schlaffördernd oder erzwingend) amnestisch (Erinnerung für die Zeit der Wirkdauer fehlt) stimmungsaufhellend bis euphorisierend (je nach Dosierung und Einnahmeintervall, kann durch eine depressive Grunderkrankung möglicherweise verstärkt werden)Claus-Jürgen Estler, Harald Schmidt: Pharmakologie und Toxikologie. 6. Auflage. Schattauer Verlag, 2007, ISBN 978-3-7945-2295-8, S. 201–206.
Das Benzodiazepin Diazepam wirkt im Tierversuch bei Injektion ins Rückenmark analgetisch (schmerzstillend), insbesondere bei neuropathischen Schmerzen.Kerri Smith: Behandlung chronischer Schmerzen ohne Nebenwirkungen In: Der Tagesspiegel, Januar 2008. Es wird vermutet, dass die Wirkungen am GABA-Rezeptor für diesen Effekt verantwortlich sind.
Benzodiazepine finden in der Psychiatrie Anwendung bei der Behandlung von Angst- und Unruhezuständen, als Notfallmedikation bei epileptischen Krampfanfällen und als Ein- und Durchschlafmittel. Ferner werden sie als Prämedikation vor Operationen und medizinischen Untersuchungen (wie Endoskopien) verordnet, damit der Patient möglichst entspannt und angstfrei ist.Reinhard Larsen: Anästhesie. 8. Auflage. Elsevier, Urban & Fischer Verlag, 2006, ISBN 3-437-22501-4, S. 442. Auch werden Benzodiazepine, unter anderem aufgrund ihrer relativ geringen Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System, bei der Narkoseeinleitung und zur Ergänzung während von mit anderen Narkotika durchgeführten Operationen eingesetzt.Reinhard Larsen: Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. (1. Auflage 1986) 5. Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg / New York u. a. 1999, ISBN 3-540-65024-5, S. 24–26.
Während im Tierversuch bereits nach einer Woche kontinuierlicher Gabe der Höchstdosis ein Entzugssyndrom ausgelöst werden kann, ist dies beim Menschen in therapeutischen Dosierungen wohl erst nach mindestens 8 Wochen Expositionsdauer möglich. In der Regel wird empfohlen, eine Einnahmedauer von 4 WochenChristopher L Sola and Co-Authors: Sedative, Hypnotic, Anxiolytic Use Disorders; Medscape, 2010 nicht zu überschreiten, um die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung zu minimieren. Zusammenfassend muss die Indikation zur Verordnung von Benzodiazepinen somit kritisch gestellt werden und die Anwendung so kurz wie möglich und die Dosis so gering wie möglich gehalten werden. Bei einer Dauerbehandlung sind die Gefahren gegen den therapeutischen Nutzen sorgfältig abzuwägen. Die meisten Benzodiazepine sind grundsätzlich nicht zur Dauerbehandlung zugelassen. Ausnahmen bilden die antiepileptisch wirksamen Benzodiazepine, die bei entsprechender Indikationsstellung nicht selten lebenslang eingenommen werden müssen.