Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen mit etwa 50 Erkrankten pro 100.000 (Prävalenz), häufiger Frauen (Gynäkotropie).Ayelet Shapira-Daniels, Karishma Pareek, Matthew Cozzolino, Jean-Antoine Ribeil, Eric Awtry: From Where It Stems New England Journal of Medicine 2025, Band 392, Ausgabe 21 vom 5. Juni 2025, Seiten 2151–2158, doi:10.1056/NEJMcps2409294 Andere veraltete Bezeichnungen für die Erkrankung sind Cardiolipin-Antikörper-Syndrom, Antiphospholipidantikörper-Syndrom und (selten) APA-Syndrom.
Typische klinische Symptome, die auf ein APS hinweisen können, sind venöse oder arterielle Thrombosen und Embolien, sowie Komplikationen in der Schwangerschaft mit wiederkehrenden Fehlgeburten und intrauterinem Fruchttod.
Zusätzlich gibt es jedoch viele weitere unspezifische Symptome, die die Diagnose eines APS erschweren können. Laborchemisch lassen sich verschiedene Antiphospholipid-Antikörper nachweisen, diese sind jedoch nicht spezifisch, sondern finden sich auch gehäuft bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, ebenso bei Gesunden.
Grundlagen Beim Antiphospholipid-Syndrom finden sich spezifische Antikörper gegen verschiedene Phospholipide (Cardiolipin u. a.) und phospholipidbindende Proteine wie Prothrombin und beta-2-Glykoprotein I. Durch diese so genannten Antiphospholipid-Antikörper (APA) kommt es zu einer vermehrten Gerinnbarkeit (Hyperkoagulabilität) des Blutes und folglich zu vermehrten Thrombosen.
Man unterscheidet das primäre APS (PAPS), welches unabhängig von anderen Erkrankungen auftritt, vom sekundären APS (SAPS). Das sekundäre APS, welches die weitaus häufigere Form der beiden ist, findet sich insbesondere im Rahmen von Autoimmunerkrankungen. Dabei ist die häufigste Grunderkrankung der systemische Lupus erythematodes (SLE). Sehr viel seltener tritt das sekundäre APS im Rahmen von anderen Erkrankungen wie bösartigen Tumoren, HIV, Infektionen oder als Medikamentennebenwirkung auf. Aus klinischer Sicht ist die Unterteilung in PAPS und SAPS heute aber nicht mehr sinnvoll.S. Miyakis u. a.: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). In: J Thromb Haemost. 2006; 4(2), S. 295–306.
Erstmals beschrieben wurde das Krankheitsbild 1959 durch J. P. Hughes und P. G. I. Stovin.J. P. Hughes, P. G. I. Stovin: Segmental pulmonary artery aneurysms with peripheral venous thrombosis. In: Br J Dis Chest. Band 53, 1959, S. 19–27. doi:10.1016/S0007-0971(59)80106-6. 1983 wurde das Antiphospholipid-Syndrom vom englischen Rheumatologen Graham Robert Vivian Hughes als eigenständiges Krankheitsbild aufgefasst,G. R. Hughes: Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant. In: Br. Med. J. (Clin.Res.Ed) 1983; 287(6399), S. 1088–1089.G. R. Hughes, E. N. Harris, A. E. Gharavi: The anticardiolipin syndrome. In: J.Rheumatol. 1986; 13(3), S. 486–489.G. R. Hughes: Hughes syndrome: antiphospholipid syndrome. In: J.R.Coll.Physicians.Lond. 1998; 32(3), S. 260–264. bei dem Autoantikörper gegen Phospholipide unabhängig von anderen Autoimmunkrankheiten auftreten.J. S. Levine, D. W. Branch, J. Rauch: The antiphospholipid syndrome. In: N. Engl. J. Med. 2002; 346(10), S. 752–763.M. J. Fischer, J. Rauch, J. S. Levine: The antiphospholipid syndrome. In: Arthritis Rheum. 2007; 27(1), S. 35–46.
Diese Antiphospholipid-Antikörper können aber auch sekundär im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis oder dem Sjögren-Syndrom detektiert werden. Während sich Phospholipid-Antikörper bei Gesunden nur in etwa 1 bis 5 % nachweisen lassen, kommen sie bei 16 bis 35 % der Lupus-Patienten vor.
Bei 8–14 % der Patienten, bei denen eine Venenthrombose neu aufgetreten war, wurden ebenfalls Phospholipid-Antikörper gefunden, was darauf hinweist, dass die Krankheit deutlich häufiger ist, als lange Zeit angenommen.
Symptome gehäufte Fehlgeburten und Frühaborte Präeklampsie vermehrtes Vorkommen von arteriellen und venösen Thrombosen und Embolien nonbakterielle thrombotische Libman-Sacks-Endokarditis dadurch verursachte Erkrankungen wie Lungenembolien, Herzinfarkte, Schlaganfälle, Niereninfarkte etc. Verbrauch von Thrombozyten (Blutplättchen), dadurch paradoxe Blutungen, besonders in der Haut (Purpura) Hautblutungen, -geschwüre
Ursachen und Pathomechanismus Über den Pathomechanismus des Antiphospholipid-Syndroms ist bisher erst wenig bekannt. Man weiß heute, dass Phospholipid-Antikörper – anders als es der Name vermuten lässt – nicht direkt an Phospholipide, sondern an mit ihnen assoziierte Proteine binden. Dazu gehören zum Beispiel beta-2-Glycoprotein I, Prothrombin, Protein C, Protein S, Annexin V oder der Gerinnungsfaktor XII.
Bei der Entstehung des APS spielt das beta-2-Glycoprotein I eine entscheidende Rolle.R. T. Urbanus, R. H. Derksen, P. G. de Groot: Current insight into diagnostics and pathophysiology of the antiphospolipid syndrome. In: Blood Rev. 22 (2), 2008, S. 93–105.B. de Laat, K. Mertens, P. G. de Groot: Mechanisms of disease: antiphospholipid antibodies-from clinical association to pathologic mechanism. In: Nat Clin Pract Rheumatol. 4 (4), 2008, S. 192–199. Normalerweise zirkuliert beta-2-Glycoprotein I als lösliches monomeres Plasmaprotein im Blut. Seine physiologische Funktion ist bisher noch nicht bekannt. Über die Domäne 5 der Polypeptidkette bindet es an anionische Phospholipide in der Zellmembran verschiedener endothelialer Zellen, unter anderem Monozyten und Blutplättchen, die bei der Blutgerinnung eine Rolle spielen.
Durch die Bindung an die Phospholipide erfährt das beta-2-Glycoprotein I eine Konformationsänderung, wodurch die Bindungsstelle für die Phospholipid-Antikörper in der Domäne 1 zugänglich wird. Die Antikörperbindung führt zur Bildung stabiler beta-2-Glycoprotein-I-Dimere, die an verschiedenen Rezeptoren in der Zellmembran binden. Diese werden dadurch aktiviert und setzen bestimmte Prozesse in der Zelle in Gang, in Blutplättchen etwa deren Aktivierung.
Auch Annexin V scheint bei der Entstehung von Thrombosen im Verlauf des APS eine Rolle zu spielen. In vitro blockieren Antikörper im Serum von APS-Patienten die Bindung von Annexin V an Phospholipide und die gerinnungshemmende Wirkung von Annexin V.J. H. Rand, X. X. Wu, A. S. Quinn, D. J. Taatjes: Resistance to annexin A5 anticoagulant activity: a thrombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome. In: Lupus. 17 (10), 2008, S. 922–930.J. H. Rand, X. X. Wu, R. Lapinski, W. L. van Heerde, C. P. Reutelingsperger, P. P. Chen, T. L. Ortel: Detection of antibody-mediated reduction of annexin A5 anticoagulant activity in plasmas of patients with the antiphospholipid syndrome. In: Blood. 104 (9), 2004, S. 2783–2790.
Trotz intensiver Forschungen sind noch viele Fragen offen. Für verschiedene andere Proteine, wie Protein S oder Protein C und andere Phospholipide, z. B. Phosphatidylethanolamine, wird ein Zusammenhang mit dem APS vermutet. Ob es eine genetische Korrelation mit dem APS gibt, ist noch nicht abschließend geklärt.F. Passamonti, M. L. Randi, E. Rumi, E. Pungolino, C. Elena, D. Pietra, M. Scapin, L. Arcaini, F. Tezza, R. Moratti, C. Pascutto, F. Fabris, E. Morra, M. Cazzola, M. Lazzarino: Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation. In: Blood. 110 (2), 2007, S. 485–489.
Diagnostik des APS Die klinischen Symptome des APS allein lassen eine eindeutige Diagnose der Erkrankung nicht zu, da sie zu wenig spezifisch sind. Deshalb spielen Laboruntersuchungen bei der Diagnose der Krankheit eine sehr wichtige Rolle.
Seit der Formulierung der vorläufigen internationalen Klassifikationskriterien des Antiphospholipid-SyndromsW. A. Wilson, A. E. Gharavi, T. Koike, M. D. Lockshin, D. W. Branch, J. C. Piette, R. Brey, R. Derksen, E. N. Harris, G. R. Hughes, D. A. Triplett, M. A. Khamashta: International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. In: Journal Arthritis Rheum. 42 (7), 1999, S. 1309–1311. sind zahlreiche grundlegende Forschungsarbeiten und etliche klinische Studien publiziert worden, was zur Revision dieser sogenannten Sapporo-Kriterien führte. Im Jahr 2005 formulierte ein Expertengremium in einem Workshop vor dem Eleventh International Congress on Antiphospholipid Antibodies die aktuell geltenden Klassifikationskriterien.
Klinische Kriterien 1. Auftreten von vaskulären Thrombosen ohne offensichtliche Entzündungszeichen an den Gefäßwänden.
2. Schwangerschaftskomplikationen wie intrauteriner Fruchttod in oder nach der 10. Schwangerschaftswoche eines ansonsten normalen Fötus,
Frühgeburt vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund einer Eklampsie (eine plötzliche schwere Erkrankung im letzten Schwangerschaftsdrittel, gekennzeichnet durch Krampfanfälle) oder einer schwerwiegenden Plazentainsuffizienz (unzureichende Funktion des Mutterkuchens),
drei oder mehr aufeinanderfolgende unerklärliche Spontanaborte vor der 10. Schwangerschaftswoche.
Laborparameter Nachweis von Lupus-Antikoagulans im Plasma, zweimal im Abstand von zwölf Wochen, gemäß den Richtlinien der International Society on Thrombosis and Hemostasis (Scientific Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Phospholipid-Dependent Antibodies). Erhöhte Anti-Cardiolipin-Titer (IgG und/oder IgM) im Blut. Die Werte müssen bei zwei verschiedenen Gelegenheiten bestimmt werden, die mindestens zwölf Wochen auseinander liegen. Es müssen standardisierte ELISA-Testsysteme für beta-2-Glycoprotein I abhängige Cardiolipin-Antikörper verwendet werden. Erhöhte beta-2-Glycoprotein I-Antikörpertiter (IgG und/oder IgM). Die Werte müssen bei zwei verschiedenen Gelegenheiten bestimmt werden, die mindestens zwölf Wochen auseinander liegen. Der Nachweis erfolgt mit einem standardisierten ELISA-Test.
Die Diagnose APS gilt als gesichert, wenn mindestens ein klinisches Kriterium und ein Laborkriterium erfüllt sind.
Laboruntersuchungen zur Diagnostik des APS Gemäß den Diagnosekriterien gibt es zwei unterschiedliche Wege zur Bestimmung der Phospholipid-Antikörper: Antikörper gegen Cardiolipin (CL) oder beta-2-Glycoprotein I werden mit spezifischen ELISA-Testsystemen nachgewiesen. Die sogenannten Lupus-Antikoagulanzien (LA) werden mit Blutgerinnungstests bestimmt.
Im Allgemeinen ist der Test auf Lupus-Antikoagulans spezifischer, während die Cardiolipin- und beta-2-Glycoprotein I-ELISAs sensitiver sind. APS-Patienten können Antikörper gegen Cardiolipin bzw. beta-2-Glycoprotein I und Lupus-Antikoagulans aufweisen, es können aber auch nur Antikörper aus einer der beiden Gruppen vorliegen. Deshalb ist es erforderlich, im Falle des Krankheitsverdachtes stets beide Tests durchzuführen.
Eine laufende Therapie mit Antikoagulanzien kann LA-Tests beeinträchtigen. Solche Tests werden von den Diagnosekriterien zur Verlaufskontrolle durchgeführt werden bzw. um die Diagnose nach zwölf Wochen zu bestätigen, wie es die Diagnosekriterien fordern. Die Cardiolipin- und beta-2-Glycoprotein I-ELISAs werden dagegen durch gerinnungshemmende Medikamente nicht beeinträchtigt und sind deshalb zur Überwachung der Patienten im weiteren Verlauf vorzuziehen.