Unter dem Begriff Schilddrüsenhormone werden die in den Follikelepithelzellen der Schilddrüse (Thyreozyten) gebildeten Hormone zusammengefasst. Hierzu zählen insbesondere Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (Tetraiodthyronin, T4).Schilddrüsenhormon. In: Hoffmann-La Roche AG (Hrsg.): Roche Lexikon Medizin. 4. Auflage. Urban & Schwarzenberg, 1998, ISBN 3-541-17114-6. Die Schilddrüsenhormone spielen eine wichtige Rolle für den Energiestoffwechsel und das Wachstum einzelner Zellen und des Gesamtorganismus und sind somit lebensnotwendig.
Neben T4 und T3 gibt es weitere Iodothyronine (nicht klassische Schilddrüsenhormone) mit schwächeren und zum Teil antagonistischen Wirkungen.
Thyronamine sind Hormone, die in vieler Hinsicht gegenteilige Wirkungen der klassischen Schilddrüsenhormone haben. Es gibt zunehmende Hinweise darauf, dass sie aus Iodothyroninen gebildet werden.S. Piehl, C. S. Hoefig, T. S. Scanlan, J. Köhrle: Thyronamines – past, present, and future. In: Endocrine Reviews., Februar 2011, 32(1), S. 64–80. PMID 20880963.C. S. Hoefig, J. Köhrle, G. Brabant, K. Dixit, B. Yap, C. J. Strasburger, Z. Wu: Evidence for extrathyroidal formation of 3-iodothyronamine in humans as provided by a novel monoclonal antibody-based chemiluminescent serum immunoassay. In: J Clin Endocrinol Metab., Juni 2011, 96(6), S. 1864–1872. PMID 21490071.
Iodothyroacetate sind deaminierte Iodothyronine, die im Serum in höherer Konzentration als T3 vorkommen und partiell agonistische Wirkungen zu Iodothyroninen haben.
Das von den parafollikulären Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse gebildete Hormon Calcitonin wird üblicherweise nicht als Schilddrüsenhormon bezeichnet, da es weder strukturell noch in seiner Funktion mit den klassischen Schilddrüsenhormonen verwandt ist.
Chemischer Aufbau
mini|alt=|Strukturformel von Triiodthyronin mini|alt=|Strukturformel von Thyroxin mini|alt=|Schematische Darstellung von Uniport (I), Symport (II) und Antiport (III). M bezeichnet die Zellmembran. Der Natrium-Iodid-Symporter transportiert Natrium- und Iod-Ionen im Symport. Die klassischen Schilddrüsenhormone aus der Klasse der Iodothyronine sind nicht-proteinogene α-Aminosäuren. Sie bestehen aus der Aminosäure Thyronin, die an ihrem aromatischen Ring an drei (Triiodthyronin) oder vier (Thyroxin) Positionen iodiert ist. Thyronin wird aus zwei iodierten Tyrosinen gebildet. Thyronin und Thyroxin unterscheiden sich in der Anzahl ihrer Iodatome. Die wichtigsten Schilddrüsenhormone sind Thyroxin und Triiodthyronin, ein schwach aktives Schilddrüsenhormon ist Diiodthyronin.
Ähnlich aufgebaut sind die noch wenig erforschten Thyronamine und Iodothyroacetate, die durch Decarboxylierung bzw. Desaminierung aus den Iodothyroninen hervorgehen.
Das von den C-Zellen der Schilddrüse gebildete Calcitonin gehört nicht zur Klasse der Iodothyronine, es ist vielmehr ein Peptidhormon.
Bildung und Freisetzung Biosynthese (Mensch) Monoiodtyrosin (MIT) und Diiodtyrosin (DIT) werden in der Schilddrüse aus L-Tyrosin und Iodid gebildet. Das L-Tyrosin liegt dabei in Form von an Thyreoglobulin gebundenen Tyrosyl-Resten vor und das Iodid wird mit Hilfe des Enzyms Thyreoperoxidase (TPO) an die Tyrosyl-Reste gebunden; durch Bindung eines Iod-Atoms entsteht zunächst Monoiodtyrosin, durch Bindung eines weiteren Iod-Atoms dann DIT. Da die TPO Häm als prosthetische Gruppe enthält, kann die Synthese von MIT und DIT (und infolgedessen auch die der Schilddrüsenhormone) durch einen Eisenmangel eingeschränkt sein.Abschnitt Physiologie in bei DPC-Bühlmann GmbH.Jod. In: Lexikon für Orthomolekulare Medizin – Vitalstoff-Lexikon.
Hormonvorstufe (Mensch) Monoiodtyrosin und Diiodtyrosin sind beim Menschen Vorläufersubstanzen des Schilddrüsenhormons Triiodthyronin (T3) und, vermittels Diiodtyrosin, die mittelbare Vorläufersubstanz des Schilddrüsenhormons L-Thyroxin (T4). mini|ohne|400px|alt=|T4: ThyroxinT3: 3,3′,5-Triiod-L-thyroninrT3: 3,3′,5′-Triiod-L-thyronin3,3'T2: 3,3′-Diiod-L-thyronin
MIT liegt zusammen mit DIT in der Schilddrüse an Thyreoglobuline (TG) gebunden vor. Die Globuline bilden in dieser Form die unmittelbare Vorstufe der in der Schilddrüse produzierten Schilddrüsenhormone. Durch Zusammenlagerung (Koppelung über eine EtherbrückeChristoph Kraft: Der Einfluß von Triiodthyronin auf die extrazelluläre Matrix von Rattenherzen und Rattennieren. Inaugural-Dissertation, Fachbereich Humanmedizin der Justus-Liebig-Universität Giessen, 2001, Abschnitt 1.1.1; d-nb.info) im TG-Molekül von einem MIT- und einem DIT-Molekül wird T3 (ca. 11 μg/Tag), durch Zusammenlagerung von zwei DIT-Molekülen T4 (ca. 100 μg/Tag) gebildet. In der Schilddrüse wird T3 sowohl in Form von 3,5,3'-Triiodthyronin (T3, ca. 10 μg/Tag) als auch als inaktivesThyroxine 5-deiodinase () bei ExPASy (englisch). 3,3',5'-Triiodthyronin (rT3, für: reverses Triiodthyronin, ca. 1 μg/Tag) gebildet. Auch bei diesen Koppelungsvorgängen ist wieder die Thyreoperoxidase beteiligt.
Plasmaproteinbindung (Mensch) Die entstandenen Hormone werden nicht frei, sondern an Transportproteine (TBG, TTR, TBA, TBPA, SHBG) gebunden und damit in inaktiver Form in den Blutkreislauf abgegeben. Sie liegen im Blut zu über 99 % (T4 zu 99,95 %, T3 zu 99,7 %) in an Proteine gebundener Form vor, und erst bei Bedarf bildet der Körper aus den gebundenen Schilddrüsenhormonen freie aktive Hormone. Dabei wird freies T4 (fT4) durch einfache Freisetzung aus seiner Eiweißbindung gebildet.
Deiodierung (Konversion) Freies T3 (fT3) und inaktives rT3 wird sowohl unmittelbar durch Freisetzung aus seiner Eiweißbindung, größtenteils aber mittelbar mit Hilfe von Thyroxindeiodasen im Zytoplasma der Zielzelle aus freiem, in die Zelle eingewandertem T4 durch Abspaltung eines Iod-Atoms an der 5′-Position (=T3, etwa 25 μg aus den 100 μg täglich erzeugten T4) oder an der 5-Position (=rT3, etwa 35 μg aus den 100 μg täglich erzeugten T4) gewonnen. Weil die Thyroxindeiodasen selenhaltige Enzyme sind, kann die Synthese von fT3 in den Zielzellen durch einen Selenmangel eingeschränkt sein.
Es ist zu beachten, dass einerseits T4 den Großteil der in der Schilddrüse gebildeten Schilddrüsenhormone ausmacht, andererseits der Großteil des im Körper bzw. in den Zellen freigesetzten fT3 mittelbar aus in die Zielzelle eingewandertem fT4 hergestellt wird. Somit ist DIT die Hauptvorstufe sowohl von (in den Zielzellen gebildetem) fT3 als auch von T4/fT4, MIT die unmittelbare Vorstufe des in geringen Mengen in der Schilddrüse produzierten T3, hauptsächlich aber mittelbare Vorstufe der aus DIT produzierten Schilddrüsenhormonanteile, fT4 die unmittelbare Hauptvorstufe von fT3.
Außer T3 und rT3 werden durch Deiodasen weitere Iodothyronine, z. B. 3,5-T2 produziert. Enzymvermittelte Deiodierungsprozesse sind auch an der Umwandlung nicht klassischer Schilddrüsenhormone, d. h. von Thyronaminen und Iodothyroacetaten, beteiligt.
Obwohl DIT eine Vorstufe von Schilddrüsenhormonen ist, kann es nicht durch vermehrte (künstliche) Zufuhr zur Steigerung der Schilddrüsenhormonproduktion verwendet werden, weil es paradoxerweise als Thyreostatikum wirkt.ATC-H03BX01-Eintrag (englisch) bei ATC/DDD Index 2007.
Iodaufnahme in die Schilddrüsenfollikel Für die Synthese der Schilddrüsenhormone wird Iod benötigt, das mit der Nahrung in Form von Iodid-Ionen aufgenommen wird. Die Schilddrüse ist auf eine regelmäßige und ausreichende Iodzufuhr angewiesen. Die Iodid-Ionen werden über das Blut zu den Follikelepithelzellen (Thyreozyten) der Schilddrüse transportiert und von diesen über ein Transportprotein, den Natrium-Iodid-Symporter (NIS) aufgenommen. Dabei nutzt der Natrium-Iodid-Symporter, der in die basolaterale Plasmamembran der Thyreozyten integriert ist, den durch die Natrium-Kalium-Pumpe (Natrium-Kalium-ATPase) energieabhängig aufgebauten elektrochemischen Konzentrationsgradienten für die Natrium-Ionen, so dass Iodid- und Natrium-Ionen zusammen (im Symport) in die Follikelepithelzellen transportiert werden können. Es handelt sich um einen sekundär aktiven Transport.
Mit diesem Transportsystem werden im Zellinneren wesentlich höhere Konzentrationen erreicht, als dies im Extrazellulärraum, also außerhalb der Zelle, der Fall ist. Im Blutplasma ist die Iodid-Konzentration beispielsweise 25- bis 30-fach niedriger als in den Follikelepithelzellen.A. Fonyó (Hrsg.): Principles of Medical Physiology. 1. Auflage. Medicina Publishing House, 2002, ISBN 963-242-726-2, S. 765 ff. (englisch). Die Aktivität des Natrium-Iodid-Symporters wird durch das in der Hypophyse gebildete Thyreotropin (synonym: Thyreoidea-stimulierendes Hormon, TSH) reguliert. Thyreotropin steigert die Aufnahme von Iod in die Thyreozyten.
Am Transport der Iodid-Ionen in das Lumen der Schilddrüsenfollikel sind zwei voneinander unabhängige passive Transportproteine beteiligt, die nur in der apikalen Membran der Thyreozyten lokalisiert sind: Pendrin und der human apical iodide transporter (hAIT).L. Lacroix: Expression of the apical iodide transporter in human thyroid tissues: a comparison study with other iodide transporters. In: J Clin Endocrinol Metab., März 2004, 89(3), S. 1423–1428. PMID 15001644.
Iodierung Das von den Thyreozyten durch Proteinbiosynthese gebildete Thyreoglobulin wird durch Exozytose, das heißt durch Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit der apikalen Plasmamembran der Follikelepithelzellen, in das Lumen der Schilddrüsenfollikel ausgeschüttet.
Das Thyreoglobulin ist reich an Tyrosin-Seitenketten. Tyrosin ist eine Aminosäure und Bestandteil des Thyroglobulins. Die Tyrosinseitenketten werden im Rahmen der Schilddrüsenhormonsynthese iodiert. Dafür verantwortlich ist ein zu den Peroxidasen gehörendes Enzym, die so genannte Thyreoperoxidase, die in die apikale Zellmembran der Thyreozyten integriert ist und in das Follikellumen ragt. Sie überführt die sehr reaktionsträgen (inerten) Iodid-Ionen (I−) außerhalb der Zellen durch Oxidation und Verbrauch von Wasserstoffperoxid (H2O2) in ein reaktionsfreudigeres Molekül. Dabei handelt es sich wahrscheinlich um kurzlebige Iodonium-Ionen (I+).G. Löffler, P. E. Petrides (Hrsg.): Biochemie und Pathobiochemie. 7. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2003, ISBN 3-540-42295-1, S. 871 ff. Das Wasserstoffperoxid wird durch die ebenfalls in der apikalen Membran integrierte NADPH-abhängige Oxidase (ThOx) gebildet.B. Caillou u. a.: Expression of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (ThoX, LNOX, Duox) genes and proteins in human thyroid tissues. In: J Clin Endocrinol Metab., Juli 2001, 86(7), S. 3351–3358. PMID 11443211.
Anschließend erfolgt die Iodierung des aromatischen Rings der Tyrosinseitenketten des Thyreoglobulins, zunächst an Position 3, so dass Monoiodtyrosin entsteht, und dann an Position 5 der gleichen Seitenkette, so dass Diiodtyrosin entsteht. Über die Vorstufen Monoiodtyrosin und Diiodtyrosin entsteht durch intramolekulare Kopplung zweier Moleküle zunächst T4. Daraus wird unter Verlust eines Iodatoms T3 gebildet. Zur Speicherung werden die Hormone an Transporteiweiße, insbesondere Thyroxin-bindendes Globulin (TBG), gebunden.
Freisetzung der Schilddrüsenhormone Die Schilddrüse setzt etwa 90–95 % T4 (Thyroxin) und nur eine geringe Menge T3 (Triiodthyronin) frei. Davon befinden sich etwa 80 % in der Blutbahn und Leber. Gebildet werden die Hormone in der Drüse durch Anlagerung von Iod an die zuerst synthetisierten und mit einem Kohlenhydratanteil versehenen Aminosäuren. Daher werden sie zu den Aminosäure-Derivaten gezählt. Thyroxin hat im Körper eine Halbwertszeit von ca. 7 Tagen, T3 eine Halbwertszeit von ca. 1 Tag.
Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese und -freisetzung mini|Der thyreotrope Regelkreis (vereinfachte Darstellung) mini|Regelkreis Schilddrüsenfunktion: anregende Wirkung des Hormons + hemmende Wirkung des Hormons − (negative Rückkopplung)