Das biologische Alter (englisch biological age, BA) ist eine in der Alternsforschung verwendete integrierte Kenngröße, die ausdrückt, in welchem Maß der physiologische Zustand eines Organismus von dem abweicht, was aufgrund seines kalendarischen Lebensalters zu erwarten wäre. Während das kalendarische Alter auf Bevölkerungsebene eng mit Morbidität und Mortalität zusammenhängt, vermag es auf individueller Ebene die erheblichen physiologischen, zellulären und molekularen Unterschiede zwischen gleichaltrigen Menschen nicht abzubilden. Die mathematischen Modelle zur Quantifizierung des biologischen Alters werden zusammenfassend als Alternsuhren (englisch aging clocks) bezeichnet.

Der Begriff ist mit der Grundannahme der Geroscience verknüpft, wonach der biologische Alterungsprozess selbst den wichtigsten integrierten Risikofaktor für chronische Erkrankungen darstellt – darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen, Diabetes mellitus Typ 2 und Krebserkrankungen. Daraus folgt, dass sich durch die gezielte Beeinflussung der grundlegenden Alterungsmechanismen das Auftreten mehrerer pathologischer Zustände gleichzeitig verzögern ließe, was nicht nur die Lebensspanne (lifespan), sondern auch die in Gesundheit verbrachten Jahre (healthspan) verlängern würde.

Die Methodik zur Schätzung des biologischen Alters durchlief vier klar unterscheidbare Generationen: Auf die erste Generation von Uhren, die auf die Vorhersage des kalendarischen Alters trainiert wurden, folgte eine zweite Generation, die auf das Mortalitätsrisiko verankert ist, danach eine dritte, die die Geschwindigkeit des Alterns misst, und schließlich eine vierte Generation organspezifischer, kausal entflochtener mehrdimensionaler Omics-Modelle.

Begriffsrahmen Das Konzept des biologischen Alters geht von der Beobachtung aus, dass sich zwei kalendarisch gleichaltrige Menschen in der Funktionskapazität ihrer Organe, im Ausmaß der DNA-Schädigung, in der chronischen Entzündungsreaktion und im Grad der zellulären Seneszenz drastisch unterscheiden können – als Ergebnis der individuellen genetischen Ausstattung, der Lebensweise und der Umweltexpositionen. Das biologische Alter soll diese Heterogenität quantifizieren.

Die Fachliteratur unterscheidet drei häufig vermengte Größen: Biologisches Alter – ein in Jahren ausgedrückter Zustandswert: das gegenwärtige Ausmaß der angehäuften physiologischen Schädigung. Alterungsbeschleunigung (age acceleration) – die Differenz zwischen biologischem und kalendarischem Alter beziehungsweise das Residuum einer Regression auf das kalendarische Alter. Alterungstempo (pace of aging) – die Geschwindigkeit des Alterns, also eine ableitungsartige Kenngröße: wie viele biologische Jahre pro Kalenderjahr vergehen.

Generationen der Alternsuhren + Generationen der Alternsuhren, ihre Modellierungsstrategie und ihre Grenzen Generation Modellierungsstrategie (Anker) Wichtigste Vertreter Theoretische und klinische Grenzen Erste Vorhersage des kalendarischen Alters Horvath-Pan-Tissue-Uhr, Hannum-Uhr Genauigkeitsparadoxon: Je präziser die Uhr das kalendarische Alter vorhersagt, desto weniger Information trägt sie über die biologische Abweichung Zweite Vorhersage des phänotypischen Zustands und des Mortalitätsrisikos PhenoAge, GrimAge beruht auf Querschnittsdaten; misst einen Zustand und reagiert daher träge auf Lebensstiländerungen Dritte Alterungstempo, longitudinaler Funktionsverlust DunedinPACE hoher Datenbedarf: Für das Training sind jahrzehntelange Verlaufsstudien erforderlich Vierte organspezifische und kausal angereicherte mehrdimensionale Omics-Vorhersage Organ Age, ProtAge, kausale epigenetische Uhren Schwierigkeit der Trennung von Schädigung und Anpassung; hohe technologische Kosten

Der PhenoAge-Anker Einen Meilenstein in der Quantifizierung des biologischen Alters stellt die 2018 veröffentlichte Arbeit von Morgan E. Levine und Mitarbeitern dar, die den Begriff des phänotypischen Alters (Phenotypic Age, PhenoAge) einführte. Die Entwickler der epigenetischen Uhren der ersten Generation – unter ihnen Steve Horvath und Gregory Hannum – trainierten Algorithmen des maschinellen Lernens darauf, aus DNA-Methylierungsmustern das kalendarische Alter mit möglichst kleinem Fehler zu schätzen. Dies führte zu einem konzeptionellen Widerspruch: Sagt ein Algorithmus das kalendarische Alter perfekt vorher, so schließt er per Definition die individuelle Varianz der biologischen Alterung aus und verliert damit gerade die Fähigkeit, zwischen gleichaltrigen Personen hinsichtlich ihres Krankheits- und Sterberisikos zu unterscheiden.

Levine und ihre Arbeitsgruppe verlagerten deshalb den Anker des Modelltrainings vom kalendarischen Alter auf das phänotypische Mortalitätsrisiko.

Entstehung PhenoAge entstand in einem zweistufigen Verfahren. In der ersten Phase wurden anhand der Daten der US-amerikanischen Erhebung NHANES III mit einem penalisierten Modell proportionaler Hazards (Cox-Regression) aus 42 routinemäßig gemessenen klinischen Biomarkern diejenigen neun isoliert, die gemeinsam mit dem kalendarischen Alter die Gesamtsterblichkeit im Beobachtungszeitraum am stärksten vorhersagten.

+ Die neun PhenoAge-Biomarker und ihre physiologische Bedeutung Biomarker Physiologische Bedeutung Albumin (g/l) Marker der Syntheseleistung der Leber; als negatives Akute-Phase-Protein sinkt der Spiegel bei chronischer Entzündung Kreatinin (μmol/l) indirekter Marker der glomerulären Filtrationsrate und damit der Nierenfunktion; hängt zugleich mit dem altersbedingten Verlust an Muskelmasse (Sarkopenie) zusammen Nüchtern-Glucose (mmol/l) grundlegender Indikator für Metabolisches Syndrom, Insulinresistenz und mitochondriale Dysfunktion C-reaktives Protein (ln[CRP], mg/dl) Akute-Phase-Protein; wichtigster Marker des „Inflammaging“, der chronischen niedriggradigen systemischen Entzündung im Alter Lymphozytenanteil (%) Marker der Immunseneszenz; zeigt die Erschöpfung der adaptiven Immunität und die Involution des Thymus an Leukozytenzahl (109/l) allgemeiner Aktivierungszustand des Immunsystems; reagiert auf okkulte Infektionen und chronische Zellschädigung Mittleres korpuskuläres Volumen (MCV, fl) Marker der Alterung des blutbildenden Systems; assoziiert mit klonaler Hämatopoese sowie mit Resorptionsstörungen von Vitamin B12 und Folsäure Erythrozytenverteilungsbreite (RDW, %) Ausmaß der Anisozytose; starker Prädiktor für oxidativen Stress und kardiovaskuläre Mortalität Alkalische Phosphatase (U/l) Indikator des Knochenstoffwechsels und der Integrität des hepatobiliären Systems

Das Gompertz-Modell und die Rücktransformation in Jahre Kern des Modells ist die Berechnung des Zehn-Jahres-Mortalitätsrisikos (Mortality Score, ) mithilfe des Gompertz-Überlebensmodells. Die Gompertz-Funktion wurde gewählt, weil sie den exponentiellen Anstieg der menschlichen Erwachsenensterblichkeit im Zeitverlauf getreu beschreibt:

Dabei ist die gewichtete Linearkombination der neun Biomarker und des kalendarischen Alters zuzüglich einer Konstanten, der empirisch bestimmte Skalenparameter der Gompertz-Verteilung, und 120 bezeichnet den Zehn-Jahres-Vorhersagehorizont in Monaten.

Der resultierende Wert ist eine Wahrscheinlichkeit zwischen 0 und 1, die der Algorithmus anschließend in ein äquivalentes Lebensalter zurückrechnet. Der begriffliche Gehalt des phänotypischen Alters ist damit die Antwort auf die Frage: „Welches kalendarische Alter hat eine Person in einer durchschnittlichen Referenzpopulation, deren Mortalitätsrisiko genau dem aus dem Biomarkerprofil der untersuchten Person berechneten Risiko entspricht?“

DNAm PhenoAge In der zweiten Stufe der Untersuchung diente das validierte phänotypische Alter selbst als Anker für das Training einer neuen epigenetischen Uhr: Die DNA-Methylierungsdaten aus Vollblut der Kohorten InCHIANTI und Women’s Health Initiative wurden nicht auf das kalendarische, sondern auf das berechnete phänotypische Alter regressiert. Das Verfahren identifizierte 513 CpG-Stellen, die gemeinsam den Biomarker DNAm PhenoAge bilden. Obwohl die Uhr an Blutproben entwickelt wurde, folgte sie in nahezu allen untersuchten menschlichen Geweben eng dem Alterungsprozess.

Die Transkriptionsanalyse legte auch die zugrunde liegende Biologie offen: Bei Personen, deren DNAm PhenoAge das kalendarische Alter deutlich überstieg (phänotypische Alterungsbeschleunigung, PhenoAgeAccel), wurde eine verstärkte proinflammatorische Genaktivierung – insbesondere entlang von Interferon-Signalwegen – gemessen, zugleich aber eine verminderte Aktivität der Transkriptions- und Translationsmaschinerie, der DNA-Reparatursysteme und der mitochondrialen Funktion. DNAm PhenoAge sagte die Gesamtsterblichkeit, das Krebsrisiko, die Alzheimer-Krankheit und den Verlust körperlicher Funktionen genauer voraus als alle früheren epigenetischen Maße. Unter den späteren, auf Mortalität verankerten Uhren zeigte GrimAge und dessen zweite Version die stärkste Vorhersagekraft.

Klemera-Doubal-Aggregation Während PhenoAge den Anker der Modellbildung veränderte, gilt für die statistische Aggregation klinischer Biomarker weiterhin die 2006 von den tschechischen Forschern Petr Klemera und Stanislav Doubal veröffentlichte Klemera-Doubal-Methode (KDM) als robustester mathematischer Rahmen. Die Methode übte scharfe Kritik an den bis dahin vorherrschenden Verfahren und löste sie ab, vor allem die multiple lineare Regression (MLR) und die Hauptkomponentenanalyse (PCA).

Mängel der früheren Verfahren Im herkömmlichen Ansatz fungierte das kalendarische Alter als abhängige Variable und die Biomarker als unabhängige Prädiktoren. Dies erzeugt eine systematische Regression zur Mitte: Da das Modell nach der Methode der kleinsten Quadrate den Fehler der Schätzung des kalendarischen Alters minimiert, fällt die Varianz der resultierenden Schätzung des biologischen Alters stets künstlich kleiner aus als die tatsächliche biologische Streuung der Population.

Bei Anwendung der Hauptkomponentenanalyse neigen Forschende dazu, die erste Hauptkomponente – die den größten Teil der Varianz des Datensatzes erklärt – zum „Vektor des Alterns“ zu erklären. Dies ist mathematisch unbegründet: Die erste Hauptkomponente bezeichnet lediglich die Richtung der größten Streuung, die nicht zwangsläufig mit der Alterungsbahn zusammenfällt.

Als Folge dieser beiden Verzerrungen liegt die Regressionssteigung sowohl der MLR- als auch der PCA-basierten Schätzungen auf das kalendarische Alter systematisch unter 1 – in der Literatur werden Werte um 0,48 (MLR) und 0,62 (PCA) berichtet. Dies erweckt den Eindruck, der physiologische Funktionsverlust verlangsame sich mit zunehmendem Alter, was den gerontologischen Beobachtungen widerspricht.

Inverse Regression Klemera und Doubal erkannten, dass das biologische Alter eine latente, nicht direkt beobachtbare Größe ist. Statt das kalendarische Alter zur abhängigen Variablen zu machen, wandten sie eine inverse Regression an und betrachteten die beobachtbaren Biomarker als Funktionen des Alterns. Für jeden Biomarker wird eine lineare Regression auf das kalendarische Alter berechnet,

wobei die Steigung, der Achsenabschnitt und der Residualfehler mit der Standardabweichung ist. Das Verfahren sucht anschließend jenes biologische Alter, das im Raum der Biomarker den mit der Fehlervarianz gewichteten Abstand zwischen den individuellen Beobachtungen und den Regressionsgeraden minimiert:

Damit ist das Verfahren jedoch nicht abgeschlossen. Der Algorithmus erkennt auch den eigenständigen Informationswert des kalendarischen Alters an, insbesondere bei verrauschten Biomarkern, und führt deshalb eine bayessche Korrektur ein, die die Schätzung in Abhängigkeit von der Populationsvarianz des biologischen Alters () mit dem kalendarischen Alter gewichtet. Die um das kalendarische Alter korrigierte Schätzung – in der Literatur häufig als KDM2 oder Method 2 bezeichnet – hat die endgültige Form: