Epigenetische Signaturen als Risikomarker

Epigenetische Signaturen frühkindlicher Traumata als Risikomarker bezeichnen Veränderungen der Genexpression, die nach psychisch belastenden frühkindlichen Erfahrungen beobachtet werden. Im Zentrum der Forschung stehen unter anderem die Methylierungsmuster an den Genen NR3C1 und FKBP5, die an der Regulation der Stressreaktion über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierrinden-Achse (HHN-Achse) beteiligt sind. Diese epigenetischen Signaturen gelten durch ihren Einfluss auf die Stressregulation als potenzielle Risikomarker für die Entstehung stressassoziierter psychischer Störungen. Zu den am häufigsten untersuchten Krankheitsbildern im Zusammenhang mit frühkindlichen Traumata und epigenetischen Markern zählen Major Depression Disorder (MDD, ICD-10: F31-F33), posttraumatische Belastungsstörung (PTBS, ICD-10: F43.1) und Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS, ICD-10: F60.31), die mit Symptomen wie anhaltender psychischer Belastung, Störungen der Emotionsregulation, Angstzuständen sowie Beeinträchtigung des Sozial- und Alltagsverhalten einhergehen.

Verbreitung Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation waren 2021 etwa 14 % der weltweiten Bevölkerung von einer psychischen Erkrankung betroffen.

In einer bundesweiten deutschen Studie berichteten 18,4 % der Befragten, mindestens eine Form von Kindesmisshandlung oder Vernachlässigung erlebt zu haben. Weltweit gaben etwa 60 % der Bevölkerung an, mindestens eine belastende Erfahrung in der Kindheit erlebt zu haben.

Diese Erfahrungen werden in verschiedenen Studien als Risikofaktor für die Entwicklung psychischer Erkrankungen untersucht.

Risikofaktoren für psychische Erkrankungen Zu den untersuchten Risikofaktoren für stressassoziierte psychische Störungen zählen traumatische Erfahrungen im frühen Lebensalter. Der Begriff Trauma bezeichnet in diesem Zusammenhang ein kurz- oder langandauerndes Ereignis, welches von Betroffenen als stark bedrohlich wahrgenommen wird und mit intensiver psychischer Belastung verbunden ist. Frühkindliche Traumatisierungen umfassen unter anderem Missbrauch, Vernachlässigung sowie den Verlust von Bezugspersonen und stehen im Zusammenhang mit langfristigen Veränderungen im emotionalen Erleben, in kognitiven Prozessen sowie in der Stressverarbeitung. Diese Veränderungen werden mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten psychischer Störungen im späteren Lebensverlauf assoziiert.

Die Relevanz früher traumatischer Erfahrungen wird unter anderem mit entwicklungsbezogenen Prozessen erklärt. In der frühen Entwicklungsphase weist das Gehirn aufgrund intensiver Zellvermehrung und Differenzierung eine höhere Plastizität auf als im Erwachsenenalter. Gleichzeitig befinden sich zentrale biologische Systeme der Stressregulation, insbesondere die HHN-Achse, noch in der Ausreifung und sind nicht vollständig gefestigt.

In dieser Entwicklungsphase reagiert der Organismus in erhöhter Weise auf Umweltreize. Traumatische Erfahrungen, verbunden mit hoher Stressexposition, wirken somit noch gravierender auf den Organismus ein, da er sie als normativen Zustand betrachtet, auf den er seine Entwicklung bezüglich der Stressregulation ausrichtet. Dabei wird angenommen, dass solche Anpassungsprozesse unter anderem über Mechanismen der Epigenetik vermittelt werden.

Biologische Mechanismen möglicher Krankheitsentstehung Die HHN-Achse fungiert als Schnittstelle zwischen Umweltreizen und biologischen Anpassungsprozessen. Als neuroendokrines System reguliert sie die hormonelle Stressreaktion und trägt zur Verarbeitung von Belastung bei.

Bei der Exposition gegenüber einem Stressor wird zu Beginn im Hypothalamus unter anderem die Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH) initiiert, welches in der Hypophyse die Ausschüttung des Hormons ACTH stimuliert. ACTH bewirkt anschließend in der Nebennierenrinde die Freisetzung von Glukokortikoiden (GC), insbesondere Cortisol.

Die Stressantwort wird durch ein negatives Rückkopplungssystem reguliert, das nach Beendigung des Stressors zur Wiederherstellung des Gleichgewichts beiträgt, um eine überschüssige Stressantwort zu verhindern. Hierbei binden GC an die GC-Rezeptoren (GR), wodurch die Synthese und Ausschüttung von CRH und ACTH und somit auch die Aktivität der HHN-Achse gehemmt wird.

Bei der Bindung des GC an den GR entsteht ein Hormon-Rezeptor-Komplex, welcher als Transkriptionsfaktor die Expression stressrelevanter Gene reguliert. Dadurch wird die Bildung von Proteinen mit stresshemmender Wirkung beeinflusst und zur kurzfristigen Anpassung des Organismus beigetragen.

Langanhaltender Stress, wie er im Kontext frühkindlicher Traumata auftritt, wird mit einer Dysregulation der HHN-Achse in Verbindung gebracht. Durch die erhöhte Aktivität der Stressachse steigt die Konzentration von GC wie Cortisol ebenfalls langfristig an. Dies wird mit einer verminderten Sensitivität und Anzahl von GR assoziiert. Infolgedessen wird durch die reduzierte Bindung von Cortisol an die GR die negative Rückkopplung der HHN-Ache vermindert, wodurch die Ausschüttung von CRH, ACTH und GC weniger effektiv reguliert werden kann. Es kommt zu einer sogenannten GC-Resistenz, welche mit einer erhöhten Stresssensitivität und Stressreaktion einhergeht.

Zur Erklärung der langfristigen Fehlregulation der Stressachse werden in der Forschung epigenetische Mechanismen als möglicher Vermittlungsfaktor diskutiert. Epigenetische Prozesse umfassen unter anderem die DNA-Methylierung, bei denen chemische Gruppen an die DNA angefügt werden, ohne die zugrunde liegende Basensequenz zu verändern. Dabei geht eine erhöhte Methylierung (Hypermethylierung) mit einer verminderten Genexpression einher, während eine verringerte Methylierung (Hypomethylierung) zu einer erhöhten Genaktivität führt. Es stehen insbesondere Veränderungen der DNA-Methylierung an Genen im Fokus, die die Aktivität und die negative Rückkopplung der HHN-Achse steuern.

Klinische Befunde bei Erkrankten Bei Personen, welche an stressassoziierten psychischen Störungen erkrankt sind, wurden neben veränderten DNS-Methylierungmustern messbar erhöhte Cortisolwerte und eine verstärkte Stressreaktivität beobachtet. Auch strukturelle und funktionelle Veränderungen in Hirnregionen wie dem Hippocampus und dem präfrontalen Cortex, die an der Verarbeitung von Stress und Emotionen beteiligt sind, wurden beobachtet.

Untersuchungsmethoden Zur Analyse epigenetischer Veränderungen dienen molekularbiologische Verfahren wie die Bisulfitsequenzierung und die Pyrosequenzierung. Diese Verfahren ermöglichen die Bestimmung von DNS-Methylierungsmustern an spezifischen Genorten.

In vielen Studien erfolgt die Analyse anhand peripherer Proben, insbesondere aus dem Blut. Diese sind leichter zugänglich als Gewebe des zentralen Nervensystems, sodass epigenetische Veränderungen nicht direkt im Gehirngewebe untersucht werden.

Frühkindliche Belastungserfahrungen werden mit dem Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) erfasst, einem retrospektivem Fragebogen zur Erhebung von der Schwere der Misshandlung und Vernachlässigung in Kindheit und Jugend.

Forschung zu epigenetischen Markern

Identifikation stressregulierender Gene

FKBP5 Das FKBP5-Gen ist an der Regulation der HHN-Achse beteiligt und codiert für das Protein FKBP51. Es wirkt im GR-Komplex als Antagonist, indem es die Bindungsfähigkeit des Rezeptors an Cortisol reduziert. Dadurch wird die Aktivierung von GR eingeschränkt, sodass diese ihre Funktion als Transkriptionsfaktoren an der DNS zur Regulation stressinduzierender Gene nur vermindert ausüben können. Infolgedessen wird die negative Rückkopplung der HHN-Achse abgeschwächt, wodurch die Beendigung der Stressreaktion beeinträchtigt wird. Im Normalzustand weist das Gen, insbesondere im Bereich von Intron 7, eine hohe DNS-Methylierung auf, die mit einer verminderten Genaktivität und einer intakten Stressregulation verbunden ist.

Bestimmte Genvarianten, sogenannte Risikoallele, stellen eine potenziell erhöhte Wahrscheinlichkeit dar, genetisch bedingt stärker auf Stressoren zu reagieren. Im Falle des FKBP5-Gens liegt das bekannteste Risikoallel im Intron 2. Durch die Genvariation wird durch eine räumliche Faltung der DNS das Intron 2 näher an den Promotor-Bereich im Intron 7 herangezogen. Infolgedessen wird eine Demethylierung sowie auch Aktivierung des Gens im Intron 7 begünstigt.

NR3C1 Das NR3C1-Gen kodiert für den GR und befindet sich bei dem Menschen auf dem Chromosom 5. Die Expression dieses Gens wird unter anderem durch die DNS-Methylierung in der Promotorregion gesteuert, insbesondere am Exon 1F. Im Normalzustand ist dieses Gen niedrig methyliert, wodurch ausreichend GR gebildet werden können. Eine Hypermethylierung am 1F-Promotor dieses Gens kann zu einer verringerten Bildung der GR führen, da die Bindung von Transkriptionsfaktoren vermindert wird. Aus der verminderten Dichte der GR resultiert eine GC-Resistenz, wodurch das negative Feedback-System der Stressregulation beeinträchtigt wird.

Epigenetische Modifikationen im Bereich des Exons 1F des NR3C-Gens werden in Studien im Hinblick auf ihr mögliche Rolle als Risikomarker untersucht.

Studienbefunde zu den Markern

FKBP5 Studien deuten darauf hin, dass Träger des Risikoallels nach traumatischen Kindheitserfahrungen eine verstärkte DNS-Demethylierung aufweisen können. Dies geht mit einer erhöhten Expression von FKBP51 und einer erhöhten Cortisolkonzentration einher. Eine Hypomethylierung des FKBP5-Gens wird daher als möglicher epigenetischer Risikomarker für stressassoziierte psychische Störungen diskutiert.

Experimentelle Untersuchungen an neuronalen Vorläuferzellen weisen darauf hin, dass die Entstehung dieser epigenetischen Veränderungen ausschließlich auf frühe Entwicklungsphasen beschränkt sind. Eine durch GC ausgelöste Demethylierung wird dabei ausschließlich in undifferenzierten, nicht jedoch in ausgereiften Zellen beobachtet.

Zusammenhänge zwischen der Demethylierung des FKBP5-Gens und strukturellen beziehungsweise funktionellen Veränderungen stressrelevanter Hirnregionen werden in weiteren Studienbefunden beschrieben. Hierzu zählen ein vermindertes Volumen des Hippocampus sowie funktionelle Veränderungen im präfrontalen Cortex und im inferioren frontalen Gyrus, die mit einer veränderten Emotionsregulation in Verbindung gebracht werden.

Die Demethylierung des FKBP5-Gens gilt trotz grundsätzlicher Reversibilität als zeitlich stabil und konnte auch über längere Zeiträume nach frühkindlicher Belastung nachgewiesen werden.

Unabhängige Replikationsstudien bestätigen eine allelspezifische Demethylierung des FKBP5-Gens, die auch nach Kontrolle von Störvariablen wie Alter und Geschlecht nachweisbar sind. Epidemiologische Studien berichten zudem einen Zusammenhang zwischen FKBP5-Demethylierung in Kombination mit frühkindlicher Traumatisierung und einer erhöhten Häufigkeit stressassoziierter psychischer Störungen. In einzelnen Untersuchungen wird in dieser Risikogruppe eine posttraumatische Belastungsstörung in bis zu 80 % der Fälle beobachtet.

NR3C1 Hinsichtlich der Auslöser der erhöhten Methylierung am Exon 1F des NR3C1-Gens wurde am Menschen beobachtet, dass insbesondere schwerer Kindesmissbrauch sowie Vernachlässigung mit diesen epigenetischen Veränderungen assoziiert sind. Im Tiermodell an Ratten gelten Unterschiede im mütterlichen Fürsorgeverhalten als Einflussfaktoren der epigenetischen Modifikation.

Die Schwere des Traumas durch sexuellen Missbrauch korreliert mit einem höheren Methylierungsgrad. Auch emotionale und physische Vernachlässigung gehen mit demselben Effekt einher, wobei körperliche Vernachlässigung mit höherer Methylierung verbunden ist als nicht-körperliche Vernachlässigung.