Als Diabetes renalis wird eine Funktionsstörung der Niere bezeichnet, die durch eine dauerhafte Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucosurie) bei normaler Glucosetoleranz und nicht erhöhtem Blutzuckerspiegel gekennzeichnet ist.
Synonyme Namen sind renale GlukosurieJohannes Brodehl: Primäre und hereditäre Tubulopathien. In: Karl-Martin Koch: Klinische Nephrologie. 1. Auflage, Verlag Urban & Fischer, München / Jena 2000, ISBN 3-437-21730-5, S. 472 f. sowie, weniger gebräuchlich, Diabetes innocens, Diabetes innocuus, Diabetes decipiens,Günter Thiele, Heinz Walter (Hrsg.): Reallexikon der Medizin und ihrer Grenzgebiete. Verlag Urban & Schwarzenberg, Loseblattsammlung 1966–1977, 2. Ordner (Carg–Ez), München / Berlin / Wien 1967, ISBN 3-541-84000-5, S. D 111. Nierendiabetes, Nierenharnruhr und normoglykämische Glucosurie.
In einem aktuellen Lehrbuch der Physiologie findet sich eine abweichende Bezeichnung: „Beim renalen Diabetes mellitus ist die Affinität oder maximale Transportrate der tubulären Glukosetransporter eingeschränkt und Glukose geht verloren.“Markus Bleich, Florian Lang: Tubulärer Transport. In: Ralf Peter Louis Brandes, Florian Lang, Robert Franz Schmidt (Hrsg.): Physiologie des Menschen. Springer-Verlag, 32. Auflage, Berlin 2019, ISBN 978-3-662-56467-7, Zitat S. 417, doi:10.1007/978-3-662-56468-4 9.
Das Symptombild des Diabetes renalis wurde erstmals 1895 beschrieben. Der Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi prägte für diese Form der Störung des Kohlenhydratstoffwechsels 1931 die Bezeichnung familiäre renale Glucosurie.
Neben dem angeborenen Diabetes renalis gibt es darüber hinaus auch erworbene und vorübergehende Formen. Da diese Störung im Regelfall nahezu symptomlos und damit für die Patienten beschwerdefrei bleibt und keine Spätfolgen bekannt sind, ist eine Therapie im Regelfall nicht notwendig.
Verbreitung Zu Prävalenz und Inzidenz des primären und des sekundären Diabetes renalis gibt es keine verlässlichen Daten. Horst Bibergeil nennt in einer älteren Veröffentlichung eine Schätzung von 0,3 Prozent zur Häufigkeit der familiären Form, vorrangig betroffen ist nach diesen Angaben die Altersgruppe von 18 bis 49 Jahren. Dies ist jedoch möglicherweise, aufgrund des meist symptomlosen Verlaufs, auch auf eine späte Diagnose im Rahmen einer Routineuntersuchung zurückzuführen. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.
„Der renale Diabetes, diese dominant vererbte Störung der proximalen Tubulusfunktion (in etwa 1 ‰ der Bevölkerung), zeichnet sich durch eine Glykosurie bei normalem Blutzucker ohne andere Nierenfunktionsstörung aus.“Robert Hegglin: Differentialdiagnose innerer Krankheiten. 12. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1972, ISBN 3-13-344812-9, S. 725.
Pathophysiologie Die Pathophysiologie des Diabetes renalis ist identisch mit dem Wirkungsmechanismus der Gliflozine (SGLT-2-Hemmer). Diese oralen nicht-insulinotropen Antidiabetika wie zum Beispiel Ertugliflozin,https://www.aerzteblatt.de/archiv/197665/Eu-Zulassung-fuer-Ertugliflozin-Studie-bestaetigt-Nutzen Canagliflozin,VOKANAMET™ (canagliflozin and metformin fixed dose combination) receives positive CHMP opinion recommending approval in the European Union for the treatment of adults with type 2 diabetes, PM von J&J vom 21. Februar 2014, abgerufen am 26. Februar 2014.VOKANAMET® (canagliflozin and immediate release metformin hydrochloride fixed dose combination) approved in the European Union for treatment of adults with type 2 diabetes, PM von J&J vom 25. April 2014, abgerufen am 29. April 2014. Empagliflozin,Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company present efficacy and safety data on linagliptin and investigational compound, empagliflozin* in various diabetes subpopulations, PM von Boehringer Ingelheim (BI) vom 17. September 2013, abgerufen am 26. Februar 2014FDA approves Jardiance® (empagliflozin) tablets for adults with type 2 diabetes, PM von Lilly vom 1. August 2014, abgerufen am 4. August 2014.Type 2 Diabetes: CHMP recommends empagliflozin* for approval, PM von BI vom 21. März 2014, abgerufen am 24. März 2014Type 2 diabetes: European Commission approves Jardiance® (empagliflozin) tablets for use in adults in Europe, PM von Lilly vom 23. Mai 2014, abgerufen am 25. Mai 2014. Ipragliflozin, PM von Astellas vom 2. September 2013, abgerufen am 26. Februar 2014., PM von Astellas vom 17. April 2014, abgerufen am 17. April 2014. und Tofogliflozin, Übersicht von Roche, abgerufen am 26. Februar 2014. induzieren also gewissermaßen einen iatrogenen Diabetes mellitus. Sowohl beim Diabetes renalis wie auch bei der Gliflozin-Therapie findet man eine Urina diabeticaLudwig August Kraus: Kritisch-etymologisches medicinisches Lexikon. 3. Auflage, Verlag der Deuerlich- und Dieterichschen Buchhandlung, Göttingen 1844, S. 305. Digitalisat der Ausgabe von 1844, Internet Archive. wie beim Diabetes mellitus.
In den Glomeruli werden alle Glukosemoleküle durch die Podozyten in den Primärharn filtriert. In den Nierenkanälchen (Tubuli) werden diese Glukosemoleküle anschließend wieder in den Blutkreislauf rückresorbiert. Diese energieabhängige tubuläre Rückresorption von Blutzucker gelingt beim schweren Diabetes mellitus in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel des Patienten nur teilweise. Wenn die Kapazitätsgrenze für die Rückresorption überschritten wird, wird der restliche Blutzucker mit dem Sekundärharn ausgeschieden. Diese tubuläre Kapazitätsgrenze entspricht der Nierenschwelle, also dem Blutglukosespiegel, bei dessen Überschreiten die Glukose im Urin nachweisbar ist. „Beim renalen Diabetes ist das Rückresorptionsvermögen der Tubulusepithelien gestört.“Hans Freiherr von Kress: Müller-Seifert: Taschenbuch der Medizinisch-Klinischen Diagnostik. 67. Auflage, Verlag von Joseph Friedrich Bergmann, München 1959, Kapitel "Der Urogenitaltrakt" von F. A. Pezold, S. 181–281, Zitat S. 183.
SGLT-2 (sodium glucose linked transporter 2) ist ein sekundär aktives Carrier-Protein, das in der Niere im proximalen Tubulus aus dem Primärharn Glucose und Natrium rückresorbiert. Der durch die Natrium-Kalium-ATPase aufgebaute Natriumgradient stellt hierbei die treibende Kraft für die Glucoseresorption dar. Ist dieser Transporter aufgrund einer erblichen Störung beim Diabetes renalis nicht funktionsfähig, finden sich bei betroffenen Personen hohe Glucosewerte im Urin, ohne dass diese durch einen hohen Blutglucosepiegel verursacht würden (renale Glukosurie).
Dies machen sich die SGLT-2-Hemmer zunutze, indem sie den Effekt nachahmen und den renalen natriumabhängigen Glucosetransporter Typ 2 (SGLT2) in den Nierenkanälchen vorübergehend hemmen. Ihre Funktion besteht darin, dass sie die konzentrationsabhängige Harnausscheidung von Glucose fördern. Dies führt sowohl zu einer Senkung der Blutzuckerkonzentration als auch zu einem meistens erwünschten Kalorienverlust. Dieser Mechanismus der Blutzuckersenkung ist unabhängig von der Insulinwirkung, von der Insulinausschüttung, von einer Insulinresistenz oder von einer mangelnden Insulinproduktion durch die Betazellen der Bauchspeicheldrüse.
Außerdem existiert in der Niere auch der SGLT1-Transporter (im distalen Teil des proximalen Tubulus), der im Vergleich zum SGLT2-Transporter eine größere Affinität zu Glucose aufweist. Daher kommt es trotz des Einsatzes von SGLT-2-Hemmern zur Resorption von Glucose zurück in den Blutkreislauf.
Da SGLT1 zwei Natriumionen im Symport mit Glucose transportiert, ist der Energieaufwand für diese Rückresorption deutlich höher. Außerdem ist hierdurch erklärbar, warum zum einen die Hemmung des SGLT2 selten zu einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) führt und es zum anderen trotz Hemmung der Natriumrückresorption nicht zu einer Störung des Elektrolythaushaltes kommt.
Ursache und Krankheitsentstehung
Primäre Formen Ursache des primären beziehungsweise familiären Diabetes renalis, also der nicht als Folge anderer Erkrankungen entstehenden Form, ist eine vererbte Störung der Rückresorption der Glucose in der Niere. Die Blutglucose, die bei der Bildung des Harns in der Niere zunächst über die Glomeruli in den Primärharn gelangt, wird aus diesem im Normalfall vollständig aktiv rückresorbiert und dem Blutstrom wieder zugeführt. Die Reabsorption geschieht dabei in den proximalen Tubuluszellen. Eine Störung dieser Reabsorption der Glucose in den Nieren kann entweder autosomal unvollständig rezessiv vererbt werden und damit angeboren sein (familiäre Form des Diabetes renalis) oder sie beruht auf erworbenen Veränderungen der Nierenfunktion.
Als physiologische Basis gibt es zwei Möglichkeiten, und zwar zum einen eine eingeschränkte Funktion der Glucosetransporter in der Niere mit einer verringerten Reabsorption für Glucose (verminderte maximale Glucosetransportkapazität) und zum anderen eine Verringerung der Nierenschwelle für Glucose mit einer gesteigerten Abgabe von Glucose in den Urin (normale maximale Glucosetransportkapazität)
Nach François Reubi kann unterschieden werden zwischen einem Typ A, dem gleichzeitigen Vorliegen beider Störungen, und einem Typ B, dem alleinigen Vorliegen einer verringerten Nierenschwelle bei normaler Reabsorptionsrate. Diese Unterscheidung wird jedoch von einigen Autoren in Frage gestellt. Als Typ 0 wurde eine bisher erst einmal beschriebene Form bezeichnet, die durch ein völliges Fehlen der Reabsorption gekennzeichnet ist.Sabine Scholl-Bürgi, René Santer, Jochen H. H. Ehrich: Long-term outcome of renal glucosuria type 0: the original patient and his natural history. In: Nephrology Dialysis Transplantation, Band 19, Nr. 9, 2004, , S. 2394–2396, doi:10.1093/ndt/gfh366. Für die autosomal unvollständig rezessiv vererbte Form des Diabetes renalis ist eine Mutation des Gens für den Natrium-Glucose-Cotransporter SGLT2 in der Niere identifiziert worden.Lambert P. van den Heuvel, Karin Assink, M. Willemsen, Leo Monnens: Autosomal recessive renal glucosuria attributable to a mutation in the sodium glucose cotransporter (SGLT2). In: Human Genetics, Band 111, Nr. 6, 2002, , S. 544–547, doi:10.1007/s00439-002-0820-5. Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass das Ausmaß der Glucosurie wahrscheinlich von der Art und der Lage der Mutation sowie vom Vorliegen der Mutation in homozygoter oder heterozygoter Form abhängt. Eine isolierte renale Glukosurie beruht auf einer hereditären Erkrankung mit Beteiligung von SLC 2A2 3q26.2 am proximalen Tubulus.Alfred L. George, Eric G. Neilson: Zell- und Molekularbiologie der Niere. In: Norbert Suttorp, Martin Möckel, Britta Siegmund, Manfred Dietel (Hrsg.): Harrisons Innere Medizin, Georg Thieme Verlag, 20. Auflage, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-13-243524-7, Kapitel 303, S. 2602–2611, Zitat S. 2605, Tabelle 303-1.
Sekundäre Formen Beim sekundären Diabetes renalis, also der erworbenen Form, liegt meist eine Absenkung der Nierenschwelle vor. Zu unterscheiden ist dabei einerseits zwischen vorübergehend bestehenden Zuständen und andererseits einer dauerhaft erhöhten Glucoseausscheidung als Begleiterscheinung anderer Erkrankungen.