Pharmakologische Daten Verabreichungsweg Oral (Einnahme) Bioverfügbarkeit 77 % Plasmaeiweißbindung > 99 % Maximaler Plasmaspiegel Nach 4–8 Stunden Halbwertszeit 29–49 Stunden Metabolisierung Hepatisch, vorwiegend Cytochrom P450 3A4 Ausscheidung Vorwiegend Fäzes
Orforglipron ist ein Arzneistoff mit blutzucker- und gewichtssenkender Wirkung aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten. Unter dem Namen Foundayo (Hersteller: Eli Lilly) wurde er im April 2026 in den USA zugelassen zum Gewichtsmanagement bei Übergewicht mit assoziierter Begleiterkrankung oder Adipositas.
Die Verabreichung erfolgt oral (Einnahme).
Eigenschaften Orforglipron ist ein niedermolekularer nicht-peptidischer Wirkstoff (Small Molecule) aus der pharmakologischen Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten. Die Verbindung besitzt vier definierte Stereozentren.
Orforglipron hat gewichtsreduzierende und blutzuckersenkende Wirkungen. Es gibt Hinweise auf entzündungshemmende Effekte. Aufgrund seiner nicht-peptidischen Struktur ist Orforglipron gastrointestinal stabil. Es ist gut oral bioverfügbar.
Der Wirkstoff wird pharmazeutisch in Form seines Calciumsalzes (2:1), Orforglipron-Hemicalcium, eingesetzt. Dies ist ein weißes bis hellbraunes hygroskopisches Pulver, das in Wasser unlöslich ist.
Wirkmechanismus Orforglipron wirkt selektiv als Agonist am GLP-1-Rezeptor. Wie das am GLP-1-Rezeptor angreifende Glucagon-like Peptide 1 (GLP 1) hemmt auch Orforglipron die Glucagon-Freisetzung, erhöht die glucoseabhängige Insulin-Sekretion, verzögert die Magenentleerung und erzeugt ein Gefühl der Sättigung. Es besitzt eine hohe Potenz bei der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors und eine für die orale Anwendung günstige Pharmakokinetik und konnte sich neben weiteren niedermolekularen GLP-1-Rezeptoragonisten wie Danuglipron oder Aleniglipron für die klinische Prüfung qualifizieren. Es ist der erste zur Marktreife gebrachte Vertreter aus der Stoffgruppe der nicht-Peptid-GLP-1-Rezeptoragonisten. Zusätzlich zu dem nun zugelassenen Anwendungsgebiet Gewichtsmanagement untersucht Lilly Orforglipron auch für weitere Indikationen.
Auf molekularer Ebene zeigt Orforglipron einen sogenannten biased agonism (funktionelle Selektivität): Es aktiviert am GLP-1-Rezeptor bevorzugt den Gs-Protein/cAMP-Signalweg, löst jedoch kaum β-Arrestin-Rekrutierung aus. Da β-Arrestin u. a. die Rezeptorinternalisierung und -desensibilisierung vermittelt, könnte dieses Signalprofil zu einer nachhaltigeren Rezeptoraktivierung beitragen. Kryoelektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass Orforglipron eine von GLP-1-Peptiden verschiedene Bindungstasche im helikalen Bündel des GLP-1-Rezeptors besetzt. Eine entscheidende Wechselwirkung besteht mit dem Aminosäurerest Trp33 in der extrazellulären Domäne des Rezeptors, der Primaten-spezifisch ist – Nager besitzen an dieser Position Serin.
Pharmakokinetik Aufgrund der guten oralen Bioverfügbarkeit kann Orforglipron als Tablette eingenommen werden. Es bestehen keine Einschränkungen hinsichtlich Tageszeit, Nahrungsaufnahme oder Flüssigkeitszufuhr bei der Einnahme. Nahrungsaufnahme reduziert die AUC um etwa 17–24 % und die Cmax um 21–26 %; diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
Medizinische Verwendung Klinische Prüfung In Phase-2-Studien wurde die Wirksamkeit von Orforglipron zunächst an Patienten mit Typ-2-Diabetes und an Personen mit Adipositas ohne Diabetes untersucht. In der 26-wöchigen Studie (NCT05048719) an 383 Patienten mit Typ-2-Diabetes reduzierte Orforglipron den HbA1c-Wert um bis zu 2,10 Prozentpunkte und das Körpergewicht um bis zu 10,1 kg. Eine aktive Kontrollgruppe mit Dulaglutid 1,5 mg wöchentlich erreichte eine HbA1c-Senkung von 1,10 Prozentpunkten und eine Gewichtsabnahme von 3,9 kg. In der 36-wöchigen Studie (NCT05051579) an 272 Teilnehmern mit Adipositas ohne Diabetes betrug die Gewichtsreduktion 9,4 % bis 14,7 % gegenüber 2,3 % unter Placebo.
ATTAIN-Programm (Adipositas) In der ATTAIN-1-Studie, in der Patienten mit Adipositas ohne Diabetes mellitus eingeschlossen waren, verloren die Teilnehmer bei der höchsten Orforglipron-Dosis durchschnittlich 12,4 kg (12,4 %) Gewicht, verglichen mit 1 kg (0,9 %) in der Placebo-Gruppe – bezogen auf den Wirksamkeits-Estimand, der den Behandlungseffekt unter der Annahme abbildet, dass alle Teilnehmer das Medikament wie vorgesehen einnahmen und keine unerlaubten zusätzlichen Maßnahmen zur Gewichtsreduktion begannen. Unabhängig davon, ob die Behandlung abgebrochen oder unerlaubte zusätzliche Maßnahmen zur Gewichtsreduktion genutzt wurden, betrug die mittlere Gewichtsabnahme 11,3 kg (11,2 %) bei der höchsten Dosis im Vergleich zu 2,4 kg (2,1 %) unter Placebo (treatment-regimen-Estimand, entsprechend der Intention-to-treat-Analyse).
Unter der höchsten Dosis in ATTAIN-1 erreichten im Wirksamkeits-Estimand 59,6 % der Teilnehmer einen Gewichtsverlust von mindestens 10 % und 39,6 % einen von mindestens 15 % (Placebo: 8,6 % bzw. 3,6 %). Bei Teilnehmern mit Prädiabetes erreichten bis zu 83,7 % nahezu normoglykämische Blutzuckerwerte gegenüber 44,6 % unter Placebo. Das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP) sank um 47,7 % (Wirksamkeits-Estimand). Die ATTAIN-2-Studie wurde mit Patienten mit Adipositas und Diabetes mellitus durchgeführt. Hier betrug die Gewichtsabnahme bei der höchsten Dosis 10,5 % vs. 2,2 % unter Placebo (Wirksamkeits-Estimand) bzw. 9,6 % vs. 2,5 % (treatment-regimen-Estimand).
In den ATTAIN-Studien führte Orforglipron zudem bei allen Dosierungen zu einer Senkung von Markern für das kardiovaskuläre Risiko, darunter Taillenumfang, Taille-zu-Größe-Verhältnis, Nicht-HDL-Cholesterin, Triglyceride und systolischer Blutdruck. Die Studien wurden mit Kapseln durchgeführt, die vermarktete Formulierung in den USA sind Tabletten. In einer Bioäquivalenzstudie wurde die Übertragbarkeit untersucht.
ACHIEVE-Programm (Typ-2-Diabetes) Im Phase-3-Programm für Typ-2-Diabetes (ACHIEVE-Programm) untersuchten weitere Studien Orforglipron bei verschiedenen Patientenpopulationen mit Typ-2-Diabetes. In ACHIEVE-1 (NCT05971940) wurden 559 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die bisher ausschließlich mit Diät und Bewegung behandelt worden waren, über 40 Wochen beobachtet. Orforglipron reduzierte den HbA1c-Wert um 1,3 bis 1,6 Prozentpunkte. Gegenüber Placebo betrug der Unterschied 0,83 bis 1,07 Prozentpunkte. Mehr als 65 % der Teilnehmer unter der höchsten Dosis erreichten einen HbA1c ≤ 6,5 %. Der Gewichtsverlust betrug unter der höchsten Dosis 7,9 %. In ACHIEVE-3 (NCT06045221) an 1.698 Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Metformin-Therapie wurde Orforglipron über 52 Wochen direkt mit oralem Semaglutid (7 mg und 14 mg) verglichen. Unter der höchsten Dosis (36 mg) zeigte Orforglipron eine HbA1c-Reduktion von 2,2 % gegenüber 1,4 % unter Semaglutid 14 mg sowie einen Gewichtsverlust von 9,2 % (Orforglipron) gegenüber 5,3 % (Semaglutid). 76 % der Teilnehmer in der Orforglipron-Gruppe erreichten einen HbA1c unter 7 %, gegenüber 64 % unter Semaglutid. Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war unter Orforglipron höher (9,7 % gegenüber 4,9 % unter Semaglutid). Die Ergebnisse wurden im Februar 2026 in The Lancet publiziert.
Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Durchfall und Dyspepsie sowie Kopfschmerzen. Die gastrointestinalen Beschwerden treten typischerweise zu Therapiebeginn oder während der Dosiseskalation auf und nehmen bei Fortführung der Therapie ab. In der ATTAIN-1-Studie lag die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse bei 5,3 % bis 10,3 % (dosisabhängig) gegenüber 2,7 % unter Placebo.
Entwicklung und Zulassung Orforglipron wurde von dem japanischen Unternehmen Chūgai (einer Tochtergesellschaft von Roche) unter dem internen Code OWL-833 mittels funktionalem Screening identifiziert und nach mehreren Zyklen medizinisch-chemischer Strukturoptimierung weiterentwickelt. Im Jahr 2020 publizierten Kawai, Kobilka und Kollegen die Cryo-EM-Struktur des Orforglipron-GLP-1-Rezeptor-Komplexes in den Proceedings of the National Academy of Sciences – die erste hochauflösende Struktur eines Nicht-Peptid-Agonisten an einem Klasse-B-GPCR. Orforglipron wurde 2018 an Lilly lizenziert. Die Zulassung durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) erfolgte am 1. April 2026 innerhalb von nur 50 Tagen über ein spezielles Schnellverfahren im Zuge des Pilotprogramms „Commissioner’s National Priority Voucher“ (CNPV). Die US-Zulassung umfasst – in Kombination mit einer kalorienreduzierten Ernährung und erhöhter körperlicher Aktivität – die Anwendung zur Verminderung von starkem Übergewicht und dem langfristigen Erhalt von Gewichtsverlust bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht bei mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung. Eine Einreichung zur Zulassung für die Behandlung von Typ-2-Diabetes ist in den USA bisher nicht erfolgt.
Bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sind Zulassungsanträge für beide Indikationen – Adipositas und Typ-2-Diabetes – eingereicht und befinden sich Stand 2026 in der Prüfung; eine Zulassung liegt bislang nicht vor.
Klinische Studien
Einzelnachweise INN Recommended List 90, World Health Organisation (WHO), März 2023. Prescibing Information; abgerufen am 3. April 2026. Safety Data Sheet, cdn.caymanchem.com, 22. Oktober 2025. Material Safety Data Sheet (MSDS), www.invivochem.cn, 3. Dezember 2024.
FDA Approves First New Molecular Entity Under National Priority Voucher Program, www.fda.gov, 1. April 2026. Chugai and Lilly Enter into a License Agreement for Oral GLP-1 Agonist, OWL833, 27. September 2018.
Medicines for human use under evaluation: March 2026, www.ema.europa.eu, abgerufen am 3. April 2026.
Orforglipron, pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, abgerufen am 26. August 2026.
Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Oxan Kategorie:Indol Kategorie:Cyclopropan Kategorie:Carbamat Kategorie:Oxazolin Kategorie:Aromatisches Carbonsäureamid Kategorie:Tetrahydropyridin Kategorie:Pyrazol Kategorie:Fluorbenzol Kategorie:Xylol Kategorie:Imidazolin-2-on Kategorie:Indazol Kategorie:Fluorsubstituierter Heteroaromat Kategorie:Alkylsubstituierter Heteroaromat