mini|alt=T Cell Receptor complexed with MHC I and II.|Ein Komplex aus T-Zell-Rezeptor und MHC I und II Ein Korezeptor ist ein Zelloberflächenprotein, das eine Bindung zwischen einem Liganden (z. B. ein Signalmolekül) und seinem Rezeptor stabilisiert und die Signaltransduktion verstärkt oder hemmt. Korezeptoren kommen in verschiedenen biochemischen Signalwegen vor, insbesondere bei der adaptiven Immunantwort und bei den Eintrittspforten für manche Viren.
Eigenschaften Ein Korezeptor verstärkt die Bindung des Liganden an seinen Rezeptor durch Bindung an eines der beteiligten Proteine.Kenneth Murphy, Casey Weaver: Janeway’s Immunobiology. 9. Auflage, 2017. ISBN 978-0-8153-4505-3. S. 827. Dadurch wird die Protein-Protein-Interaktion des Proteinkomplexes stabilisiert. Bei der Signaltransduktion werden externe Reize zur Regulierung interner Zellfunktion umgesetzt. Korezeptoren werden auch als akzessorische Rezeptoren bezeichnet, insbesondere in den Bereichen der biomedizinischen Forschung und Immunologie.
Die großen extrazellulären Domänen der Korezeptoren machen teilweise 76–100 % des Rezeptors aus, und viele Rezeptoren besitzen keine Domäne auf der zytoplasmatischen Seite. Die Ligandenbindung und die Bildung eines Proteinkomplexes erfolgt an Sequenzmotiven in den großen extrazellulären Domänen. Zu diesen Motiven können Glykosaminoglykane, EGF-Wiederholungen („EGF repeats“, Protein-Sequenz, die in vielen Proteinen vorkommt, die an der Signalübertragung beteiligt sind), Cysteinreste oder ZP-1-Domänen gehören. Die Vielfalt der Motive führt dazu, dass Korezeptoren mit zwei bis neun verschiedenen Liganden interagieren können, die ihrerseits auch mit einer Reihe verschiedener Korezeptoren interagieren können. Den meisten Korezeptoren fehlt eine zytoplasmatische Domäne, und sie sind in der Regel GPI-verankert, obwohl einige wenige Korezeptoren identifiziert wurden, die kurze zytoplasmatische Domänen ohne intrinsische Kinaseaktivität enthalten.
Der Prozess, durch den intermolekulare Reaktionen extrazelluläre Signale über die Zelloberfläche weiterleiten und verstärken, kann wie bei allen Rezeptoren prinzipiell direkt oder indirekt ablaufen. Manche Rezeptoren besitzen ihre eigenen Kinasen auf der zytoplasmatischen Seite, andere binden nach Aktivierung Adapterproteine, wieder andere Rezeptoren binden an andere Rezeptoren und verstärken diese.
Korezeptoren, die in embryonalem Gewebe prominent vertreten sind, spielen eine wesentliche Rolle bei der Bildung von Morphogengradienten oder der Gewebedifferenzierung. Aufgrund dieser Vielfalt hinsichtlich ihrer Lage können Korezeptoren an vielen verschiedenen zellulären Aktivitäten beteiligt sein. Für Korezeptoren wurde eine Bedeutung bei zellulären Signalkaskaden, der Embryonalentwicklung, der Regulation der Zelladhäsion, der Gradientenbildung, der Gewebeproliferation und der Migration nachgewiesen.
Beispiele
CD-Familie Die CD-Familie der Korezeptoren ist eine gut untersuchte Gruppe extrazellulärer Rezeptoren, die in Immunzellen vorkommen. Korezeptoren spielen sowohl bei der Reifung von B-ZellenP. Bhattacharyya, R. I. Christopherson, K. K. Skarratt, J. Z. Chen, T. Balle, S. J. Fuller: Combination of High-Resolution Structures for the B Cell Receptor and Co-Receptors Provides an Understanding of Their Interactions with Therapeutic Antibodies. In: Cancers. Band 15, Nummer 11, Mai 2023, , PMID 37296844, .Z. Chen, J. H. Wang: How the Signaling Crosstalk of B Cell Receptor (BCR) and Co-Receptors Regulates Antibody Class Switch Recombination: A New Perspective of Checkpoints of BCR Signaling. In: Frontiers in immunology. Band 12, 2021, S. 663443, , PMID 33841447, . als auch bei T-Zellen eine Rolle.Y. Liu, S. Chen, S. Liu, K. L. Wallace, M. Zille, J. Zhang, J. Wang, C. Jiang: T-cell receptor signaling modulated by the co-receptors: Potential targets for stroke treatment. In: Pharmacological research. Band 192, Juni 2023, S. 106797, , PMID 37211238. Die CD-Rezeptorfamilie fungiert typischerweise als Korezeptoren, wie das klassische Beispiel von CD4 zeigt, das als Korezeptor für den T-Zell-Rezeptor (TCR) fungiert, um den Haupthistokompatibilitätskomplex II (MHC-II) zu binden. Diese Bindung ist besonders gut in T-Zellen untersucht, wo sie T-Zellen, die sich in ihrer Ruhephase (oder Dormanzphase) befinden, aktivieren oder aktive zyklische T-Zellen zum programmierten Zelltod bringen kann. Boehme et al. haben diesen interessanten dualen Ergebnis nachgewiesen, indem sie die Bindung von CD4 an MHC-II blockierten, wodurch die programmierte Zelltodreaktion verhindert wurde, die aktive T-Zellen typischerweise zeigen. Der CD4-Rezeptor besteht aus vier konkatenierten Immunglobulin-ähnlichen Domänen und ist durch eine einzige Transmembrandomäne an der Zellmembran verankert. Rezeptoren der CD-Familie sind typischerweise Monomere oder Dimere, obwohl sie alle in erster Linie extrazelluläre Proteine sind. Insbesondere der CD4-Rezeptor interagiert mit murinem MHC-II nach dem „Ball-on-Stick“-Modell, bei dem der Phe-43-Ball in die konservierten hydrophoben α2- und β2-Domänenreste passt. Während der Bindung an MHC-II behält CD4 seine unabhängige Struktur bei und bildet keine Bindungen mit dem TCR-Rezeptor.
Die Mitglieder der CD-Familie der Korezeptoren haben ein breites Funktionsspektrum. Der CD4-Rezeptor ist nicht nur an der Bildung eines Komplexes mit MHC-II und TCR beteiligt, um das Schicksal der T-Zellen zu steuern, sondern er ist auch der primäre Rezeptor, an den das HIV-Hüllglykoprotein GP120 bindet. Im Vergleich dazu fungiert CD28 als Korezeptor und Kostimulator für die MHC-II-Bindung mit TCR und CD4. CD28 erhöht die IL-2-Sekretion aus den T-Zellen, wenn es an der initialen Aktivierung beteiligt ist; eine Blockade von CD28 hat jedoch keinen Einfluss auf den programmierten Zelltod, nachdem die T-Zelle aktiviert wurde.
CCR-Rezeptorfamilie mini|hochkant=1.5|HIV bindet an CD4 zum Zelleintritt mit CCR5 als Korezeptor Die CC-Rezeptorfamilie ist eine Gruppe von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die normalerweise als Chemokinrezeptoren fungieren. Sie kommen vor allem auf Immunzellen vor, insbesondere auf T-Zellen. CC-Rezeptoren (kurz: CCR) werden auch auf neuronalen Zellen wie Dendriten und Mikroglia exprimiert. Der vielleicht bekannteste und am besten untersuchte Vertreter der CCR-Familie ist CCR5 (und das nahezu homologe CXCR4), der als primärer Korezeptor für die HIV-Virusinfektion fungiert. Das HIV-Hüllglykoprotein GP120 bindet an CD4 als seinen primären Rezeptor, CCR5 bildet dann einen Komplex mit CD4 und HIV, wodurch das Virus in die Zelle eindringen kann. CCR5 ist nicht das einzige Mitglied der CCR-Familie, das eine HIV-Infektion ermöglicht. Aufgrund der gemeinsamen Strukturen innerhalb der Familie können CCR2b, CCR3 und CCR8 (Link zu englischem Artikel?) von einigen HIV-Stämmen als Korezeptoren genutzt werden, um die Infektion zu erleichtern. CXCR4 ist in seiner Struktur CCR5 sehr ähnlich. Während nur einige HIV-Stämme CCR2b, CCR3 und CCR8 nutzen können, können alle HIV-Stämme über CCR5 und CXCR4 infizieren.
CCR5 hat bekanntermaßen eine Affinität zu Makrophagen-Entzündungsproteinen (MIP) und spielt vermutlich eine Rolle bei entzündlichen Immunreaktionen. Die primäre Rolle dieses Rezeptors ist weniger gut verstanden als seine Rolle bei der HIV-Infektion, da Entzündungsreaktionen nach wie vor ein wenig erforschter Aspekt des Immunsystems sind. Die Affinität von CCR5 zu MIP macht es für praktische Anwendungen wie das Tissue Engineering sehr interessant, wo versucht wird, die Entzündungs- und Immunreaktionen des Wirts auf zellulärer Signalebene zu kontrollieren. Die Affinität zu MIP wurde in vitro genutzt, um HIV-Infektionen durch Ligandenkonkurrenz zu verhindern; jedoch haben diese Eintrittshemmer in vivo aufgrund der hohen Anpassungsfähigkeit von HIV und Bedenken hinsichtlich der Toxizität versagt.
TGFβ-Rezeptorfamilie Nach einer Bindung von TGF-β an einen Rezeptor wird der SMAD-Signalweg aktiviert.J. Nickel, P. Ten Dijke, T. D. Mueller: TGF-β family co-receptor function and signaling. In: Acta biochimica et biophysica Sinica. Band 50, Nummer 1, Januar 2018, S. 12–36, , PMID 29293886. Durch verschiedene Korezeptoren wird die Rezeptoraktivierung verstärkt oder gehemmt. Weiterhin erfolgt eine Modulation der Aktivierung durch Abspaltung extrazellulärer Rezeptordomänen (Ectodomain-Shedding), die kompetitiv hemmend wirken. Korezeptoren im TGFβ-Signalweg sind TβRIII (Betaglycan), Endoglin, BAMBI, CD109, SCUBE-Proteine, Neuropiline, Cripto-1, MuSK und Repulsive guidance molecules.J. B. Pawlak, G. C. Blobe: TGF-β superfamily co-receptors in cancer. In: Developmental Dynamics. Band 251, Nummer 1, Januar 2022, S. 137–163, , PMID 33797167, .
Toll-like Rezeptoren Verschiedene Toll-like Rezeptoren binden CD14 und CD36 als Korezeptoren zur Modulation der Signaltransduktion.M. Di Gioia, I. Zanoni: Toll-like receptor co-receptors as master regulators of the immune response. In: Molecular immunology. Band 63, Nummer 2, Februar 2015, S. 143–152, , PMID 24951397.
Klinische Bedeutung Aufgrund ihrer Bedeutung für die Zellsignalisierung und -regulation werden Korezeptoren mit einer Reihe von Krankheiten und Störungen in Verbindung gebracht. Korezeptor-Knockout-Mäuse sind oft nicht entwicklungsfähig, und solche Knockouts führen in der Regel zur embryonalen oder perinatalen Letalität. Insbesondere in der Immunologie beschreibt der Begriff „Korezeptor“ oft einen sekundären Rezeptor, den ein Pathogen nutzt, um Zugang zur Zelle zu erhalten, oder einen Rezeptor, der mit T-Zell-Rezeptoren wie CD4, CD8 oder CD28 kooperiert, um Antigene zu binden oder die T-Zell-Aktivität auf irgendeine Weise zu regulieren.
Vererbte autosomale Störungen von Korezeptoren Viele Störungen im Zusammenhang mit dem Korezeptor treten aufgrund von Mutationen im kodierenden Gen des Rezeptors auf. LRP5 (Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandtes Protein 5) fungiert als Korezeptor für die Glykoproteine der Wnt-Familie, die die Knochenmasse regulieren. Fehlfunktionen dieses Korezeptors führen zu einer geringeren Knochendichte und -festigkeit, was zu Osteoporose beiträgt.
Funktionsverlustmutationen von LRP5 wurden mit dem Osteoporose-Pseudogliom-Syndrom und der familiären exsudativen Vitreoretinopathie in Verbindung gebracht, und eine spezifische Missense-Mutation in der ersten β-Propeller-Region von LRP5 kann zu einer abnorm hohen Knochendichte oder Osteopetrose führen. Mutationen in LRP1 wurden auch in Fällen von familiärer Alzheimer-Krankheit gefunden.
Funktionsverlustmutationen im Cryptic-Korezeptor können aufgrund von Entwicklungsstörungen in der Links-Rechts-Orientierung zu einer zufälligen Organpositionierung führen.
Es wird angenommen, dass Gigantismus in einigen Fällen durch einen Funktionsverlust des Glypican-3-Korezeptors verursacht wird.
Krebs Verschiedene Korezeptoren werden zur Behandlung von Krebs untersucht.L. M. Mehner, L. Munoz-Sagredo, S. J. Sonnentag, S. M. Treffert, V. Orian-Rousseau: Targeting CD44 and other pleiotropic co-receptors as a means for broad inhibition of tumor growth and metastasis. In: Clinical & experimental metastasis. Band 41, Nummer 5, Oktober 2024, S. 599–611, , PMID 38761292, .S. Trouvilliez, C. Lagadec, R. A. Toillon: TrkA Co-Receptors: The Janus Face of TrkA? In: Cancers. Band 15, Nummer 7, März 2023, , PMID 37046604, . Das karzinoembryonale Antigen-Zelladhäsionsmolekül-1 (Caecam1) ist ein immunoglobulinähnlicher Korezeptor, der die Zelladhäsion in Epithel-, Endothel- und hämatopoetischen Zellen unterstützt und durch die Bindung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) eine wichtige Rolle bei der Vaskularisierung und Angiogenese spielt.