Waixenicin A ist ein mariner Naturstoff aus der Gruppe der Xenikan-Diterpenoide. Die Substanz wurde erstmals 1984 von Jon Clardy und Paul Scheuer aus der Weichkoralle Sarcothelia edmondsoni isoliert. Aufgrund seiner selektiven Hemmung des Ionenkanals TRPM7 wird Waixenicin A in der biomedizinischen Forschung untersucht.
Vorkommen Waixenicin A ist ein Naturstoff, der in der hawaiianischen Weichkoralle Sarcothelia edmondsoni vorkommt. Bisher wurde er nur in dieser Korallenart nachgewiesen und im Rahmen der Forschung an marinen Naturstoffen 1978 von Scheuer und Clardy entdeckt.Stephen J. Coval, Paul J. Scheuer, Gayle K. Matsumoto, Jon Clardy: Two new xenicin diterpenoids from the octocoral anthelia edmondsoni. In: Tetrahedron. 1984, Band 40, Nummer 19, S. 3823–3828 . alternativtext=|mini|ohne|Sarcothelia edmonsondi gesehen auf Maui, Hawaii, USA.
Struktur Waixenicin A gehört zur Stoffklasse der Xenikan-Diterpenoide, die durch ein bicyclisches Kohlenstoffgerüst charakterisiert sind.E. Breitmaier: Terpene: Aromen, Düfte, Pharmaka, Pheromone. 2. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim 2005. ISBN 978-3527314980. Dieses Grundgerüst besteht aus einem neungliedrigen Kohlenstoffring, der mit einem Dihydropyran-Ring verknüpft ist (11-oxabicyclo[7.4.0]tridecan-System). Der Dihydropyran-Ring trägt eine Acetoxygruppe und enthält sowohl eine Enolether-Bindung als auch eine Acetal-Einheit, die säurelabil sind. Das Molekül enthält eine exo-Methylengruppe, eine (E)-konfigurierte Doppelbindung im neungliedrigen Ring sowie eine ungesättigte Seitenkette mit Acetoxygruppen an C-12 und C-17.Christian Steinborn, Tatjana Huber, Julian Lichtenegger, Immanuel Plangger, Klaus Wurst, Thomas Magauer: Total Syntheses of (+)-Waixenicin A, (+)-9-Deacetoxy-14,15-deepoxyxeniculin, and (−)-Xeniafaraunol A. In: Journal of the American Chemical Society. 2023, Band 145, Nummer 21, S. 11811–11817 (freier Volltext).
Die Stereochemie des natürlich vorkommenden (+)-Waixenicin A umfasst vier Stereozentren (C-1, C-4a, C-4 und C-11a) mit der Konfiguration (1R, 4aS, 4S, 11aR). Eine verwandte Verbindung ist Waixenicin B, das sich durch eine zusätzliche Hydroxygruppe am C9-Ring unterscheidet und dadurch ein weiteres Stereozentrum trägt.
Gewinnung Extraktion Die Gewinnung erfolgte erstmals durch Extraktion und chromatographische Verfahren aus gefriergetrocknetem Korallengewebe von Sarcothelia edmondsoni.
Totalsynthese Die erste enantioselektive Totalsynthese von Waixenicin A wurde 2023 von der Arbeitsgruppe Magauer an der Universität Innsbruck veröffentlicht. Dabei wurden mehrere zentrale Strategien kombiniert:
Achmatowicz-Reaktion eines Furan-Derivats zur Bildung des Dihydropyran-Rings. Enzymatische Resolution zur Einführung der Chiralität. Intramolekulare Alkylierung, die das charakteristische neungliedrige Ringsystem formt. Horner–Wadsworth–Emmons-Olefinierung, die die Doppelbindung mit hoher (E)-Selektivität erzeugt. Palladium-katalysierte Carbonylierungen und Metathese-Reaktionen (Hoveyda–Grubbs-II-Katalysator), um die exo-Methyliden-Gruppe und den finalen Ringaufbau zu erreichen.
Die Synthese umfasst mehr als zwanzig Einzelschritte und ermöglichte erstmals die Darstellung von Waixenicin A in enantiomerenreiner Form.
Eigenschaften
Physikalische Eigenschaften Der spezifische Drehwinkel des natürlich vorkommenden (+)-Waixenicin A beträgt +62,7°.
Biologische Wirkung Waixenicin A ist ein hochpotenter und selektiver Inhibitor des Ionenkanals TRPM7, der für den Transport von zweiwertigen Kationen wie Magnesium, Zink und Calcium verantwortlich ist.Susanna Zierler, Guangmin Yao, Zheng Zhang, Weiwei Kuo, Peter Pörzgen, Reinhold Penner, F. David Horgen, Andrea Fleig: Waixenicin A Inhibits Cell Proliferation through Magnesium-dependent Block of Transient Receptor Potential Melastatin 7 (TRPM7) Channels. In: Journal of Biological Chemistry. 2011, Band 286, Nummer 45, S. 39328–39335 . Die Hemmung erfolgt magnesiumabhängig: bei physiologischen Mg²⁺-Konzentrationen (≈700 µM) liegt der IC50-Wert bei 16 nM, während er ohne Mg²⁺ auf 7 µM ansteigt.
Durch die Blockade von TRPM7 werden der PI3-K/Akt-Signalweg und die Zellproliferation gehemmt, was zu einem Zellzyklus-Arrest führt. In vitro konnte eine Hemmung der Migration und Invasion von Glioblastomzellen (GBM) gezeigt werden.Junhao Huang, Hideki Furuya, Malika Faouzi, Zheng Zhang, Mahealani K. Monteilh‐Zoller, Kelly Kawabata Galbraith, F. David Horgen, Toshihiko Kawamori, Reinhold Penner, Andrea Fleig: Inhibition of TRPM7 suppresses cell proliferation of colon adenocarcinoma in vitro and induces hypomagnesemia in vivo without affecting azoxymethane-induced early colon cancer in mice. In: Cell Communication and Signaling. 2017, Band 15, Nummer 1 (freier Volltext).
Tierversuche belegen, dass Waixenicin A bei Mäusen eine Hypomagnesiämie auslösen kann, aber keine klassische Toxizität zeigt. Zudem gibt es Hinweise auf neuroprotektive Effekte in Modellen für Hirnschädigungen.Ekaterina Turlova, Christine You-jin Bae, Marielle Deurloo, Wenliang Chen, Andrew Barszczyk, F. David Horgen, Andrea Fleig, Zhong‐Ping Feng, Hong‐Shuo Sun: TRPM7 Regulates Axonal Outgrowth and Maturation of Primary Hippocampal Neurons. In: Molecular Neurobiology. 2014, Band 53, Nummer 1, S. 595–610 .
Eine medizinische Anwendung existiert bislang nicht. Aufgrund seiner hohen Selektivität gilt Waixenicin A jedoch als wichtiges Werkzeugmolekül in der Ionenkanal-, Typ-II-Diabetes mellitus- und Krebsforschung und wird als Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer TRPM7-Inhibitoren diskutiert.H. S. Sun, F. D. Horgen, D. Romo, K. G. Hull, S. A. Kiledal, A. Fleig, Z. P. Feng: Waixenicin A, a marine-derived TRPM7 inhibitor: a promising CNS drug lead. In: Acta pharmacologica Sinica. Band 41, Nummer 12, Dezember 2020, S. 1519–1524, , PMID 32994545, .P. Adhya, S. S. Sharma: Redox TRPs in diabetes and diabetic complications: Mechanisms and pharmacological modulation. In: Pharmacological research. Band 146, August 2019, S. 104271, , PMID 31096011 (Review).
Einzelnachweise
Kategorie:Makrocyclische Verbindung Kategorie:Alken Kategorie:Cycloalken Kategorie:Vinylidenverbindung Kategorie:Tetraen Kategorie:Dihydropyran Kategorie:Essigsäureester