Pharmakologische Daten Verabreichungsweg Oral (Einnahme) Bioverfügbarkeit 64 % Plasmaeiweißbindung 45 % Maximaler Plasmaspiegel Nach 1–2 Stunden (nach einmaliger Gabe) Erreichen des Steady-State Nach 3 Tagen Halbwertzeit 14 Stunden Metabolisierung Hepatisch, vorwiegend UGT2B17 und CYP2C19 Ausscheidung Urin, Fäzes

Belzutifan ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antineoplastika. Unter dem Namen Welireg (Hersteller: Merck Sharp & Dohme) wurde er im August 2021 in den USA zur Behandlung von Tumoren, die mit dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom) assoziiert sind, zugelassen. Das VHL-Syndrom ist eine seltene Erbkrankheit, bei der es zu verschiedenen Krebserkrankungen kommen kann. Es folgten Zulassungserweiterungen zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs und weiterer Tumoren. Die Verabreichung erfolgt oral (Einnahme).

Wirkungsmechanismus Belzutifan hemmt direkt und selektiv den Hypoxie-induzierbaren Faktor in der Isoform 2α (HIF-2α). HIF-2α ist ein Transkriptionsfaktor, der die Versorgung der Zelle mit Sauerstoff reguliert. Bei normaler Sauerstoffversorgung wird er über das Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor-Protein (pVHL) abgebaut. Bei einem Sauerstoffmangel hingegen reichert sich HIF-2α im Zytoplasma an und transloziert anschließend in den Zellkern. Dort dimerisiert HIF-2α mit der Untereinheit HIF-1β (auch: ARNT, Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator). Das resultierende Dimer aktiviert verschiedene Gene (HRE, hypoxia response element), die u. a. die Angiogenese, die Erythropoese, den Glukosemetabolismus und die Zellproliferation steigern, um dem Sauerstoffmangel entgegenzuwirken.Alejandro Domínguez Valdés, Gonzalo Pizarro, Jaime González‐Montero, Carlos Rojas, Mauricio Burotto: Targeting HIF-2α: the role of belzutifan in clear cell renal carcinoma management. In: Expert Review of Clinical Pharmacology. 2024, S. 1–11 .

Auch bei einem krankhaften Mangel an funktionalem pVLH – wie er beim VHL-Syndrom oder beim klarzelligen Nierenzellkarzinom besteht – wird HRE aktiviert. Durch die Hemmung von HIF-2α wird dessen Dimerisierung mit HIF-1β blockiert und die Ziel-Gene können nicht mehr aktiviert werden. Dadurch kommt es zu einer Hemmung des Tumorwachstums.

Belzutifan ist der erste zur Marktreife gebrachte HIF-2α-Inhibitor („first in class“)Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2021, U.S. Food and Drug Administration, 13. Mai 2022. und die erste systemische Therapieoption zur Behandlung VHL-assoziierter Tumoren.

Medizinische Verwendung Anwendungsgebiet Das Anwendungsgebiet umfasst die Monotherapie des VHL-Syndroms bei Erwachsenen, die eine Therapie für assoziierte lokale Nierenzellkarzinome, Hämangioblastome des Zentralnervensystems oder neuroendokrine Pankreastumoren (pNET) benötigen und für die lokale Therapien ungeeignet sind. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Behandlung des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen, wenn die Erkrankung nach zwei oder mehreren Therapien fortgeschritten ist.FDA approves belzutifan for advanced renal cell carcinoma, U.S. Food and Drug Administration (FDA), 14. Dezember 2023.Welireg - Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (PDF-Datei) auf ec.europa.eu. 14. Februar 2025. In den USA ist darüber hinaus seit Mai 2025 die Behandlung von inoperablem oder metastasierendem Phäochromozytom oder Paragangliom (PPGL) bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen.FDA approves belzutifan for pheochromocytoma or paraganglioma, U.S. Food and Drug Administration, 14. Mai 2025.

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen Die häufigsten Nebenwirkungen bei Behandlung mit Belzutifan waren Anämie, Ermüdung/Fatigue, Übelkeit, Atemnot (Dyspnoe), Schwindelgefühl und Sauerstoffmangel (Hypoxie). Belzutifan ist embryotoxisch und darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden. Die Einnahme von Belzutifan kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Patientinnen müssen während der Behandlung mit Belzutifan eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode einsetzen.

Klinische Prüfung Die Wirksamkeit von Belzutifan bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) wurde in der offenen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-3-Studie LITESPARK-005 untersucht, in der Belzutifan bei 746 Patienten mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus verglichen wurde.Toni K. Choueiri, Thomas Powles, Katriina Peltola, Guillermo de Velasco, Mauricio Burotto, Cristina Suárez, Pooja Ghatalia, Roberto Iacovelli, Elaine T. Lam, Elena Verzoni, Mahmut Gümüş, Walter M. Stadler, Christian Kollmannsberger, Bohuslav Melichar, Balaji Venugopal, Marine Gross‐Goupil, Alexandr Poprach, Maria De Santis, Fabio A. Schutz, Se Hoon Park, Dmitry Nosov, Camillo Porta, Jae‐Lyun Lee, Xavier García del Muro, Elisa Biscaldi, Ray Manneh Kopp, Mototsugu Oya, He Li, Aobo Wang, Rodolfo F. Perini, Donna Vickery, Laurence Albigès, Brian I. Rini: Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma. In: New England Journal of Medicine. 2024, Band 391, Nummer 8, S. 710–721. .

Die Wirksamkeit bei Patienten mit VHL-assoziierten Tumoren wurde in der Studie LITESPARK-004, einer offenen klinischen Phase-2-Studie an 61 Patienten untersucht, die mindestens einen soliden Tumor in der Niere oder andere VHL-Syndrom assoziierte Tumoren – wie Hämangioblastome des Zentralnervensystems (ZNS) und neuroendokrine Pankreastumoren (pNET) – hatten und die nicht sofort operiert werden mussten.Eric Jonasch, Frede Donskov, Othon Iliopoulos, W. Kimryn Rathmell, Vivek Narayan, Benjamin L. Maughan, Stéphane Oudard, Tobias Else, Jodi K. Maranchie, Sarah J. Welsh, Sanjay Thamake, Eric K. Park, Rodolfo F. Perini, W. Marston Linehan, Ramaprasad Srinivasan: Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease. In: New England Journal of Medicine. 2021, Band 385, Nummer 22, S. 2036–2046. .

Die Zulassung zur Behandlung von Phäochromozytom oder Paragangliom basiert auf den Ergebnissen der offenen Multikohorten-Studie LITESPARK-015 mit 72 Patienten.

Handelsnamen und Zulassung Welireg (Merck Sharp & Dohme): 2021,NDA 215383, www.accessdata.fda.gov. 2022,WELIREG 40 mg film-coated tablets, www.medicines.org.uk. 2022,Welireg, health-products.canada.ca. 2022,Welireg, www.tga.gov.au. 2024,Welireg®, Filmtabletten (Belzutifanum), Swissmedic. 2025Eintrag EU/1/24/1893 im Unionsregister, ec.europa.eu.

Literatur Vysakh Visweswaran, K Pavithran: Belzutifan: A Narrative Drug Review. In: Current Drug Research Reviews. 2022, Band 14, Nummer 2, S. 88–95. . Lauren Curry, Maryam Soleimani: Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel–Lindau disease and beyond. In: Future Oncology. 2024, Band 20, Nummer 18, S. 1251–1266. . Ge Song, Song Xue, Yingming Zhu, Chunling Wu, Xiaowei Ji: The efficacy and safety of belzutifan inhibitor in patients with advanced or metastatic clear cell renal cell carcinoma: a meta-analysis. In: BMC Pharmacology and Toxicology. 2024, Band 25, Nummer 1 .

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