mini|hochkant=2|Zeitleiste der Entwicklung von Neuroleptika
Ein Neuroleptikum (Mehrzahl Neuroleptika; von , ) oder Antipsychotikum ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Psychopharmaka, die eine dämpfende (sedierende) und antipsychotische (den Realitätsverlust bekämpfende) Wirkung besitzen.
Einsatzbereiche Hauptsächlich werden Neuroleptika zur Behandlung von Wahnvorstellungen und Halluzinationen eingesetzt, wie sie etwa im Rahmen einer Schizophrenie oder Manie auftreten können.
Zusätzlich werden sie auch als Beruhigungsmittel verwendet, etwa bei Unruhe, Ängsten oder Erregungszuständen. In diesem Zusammenhang werden sie häufig in Altenheimen eingesetzt. Neuroleptika werden auch bei folgenden Erkrankungen verwendet: bei Tourette-SyndromT. Pringsheim, M. Pearce: Complications of antipsychotic therapy in children with tourette syndrome. PMID 20682197 und ZwangserkrankungenK. Komossa, A. M. Depping, M. Meyer, W. Kissling, S. Leucht: Second-generation antipsychotics for obsessive compulsive disorder. PMID 21154394 DepressionenJ. Chen, K. Gao, D. E. Kemp: Second-generation antipsychotics in major depressive disorder: update and clinical perspective. PMID 21088586 oder PersönlichkeitsstörungenKlaus Schmeck, Susanne Schlüter-Müller: Persönlichkeitsstörungen im Jugendalter. Springer, 2008, ISBN 978-3-540-20933-1, S. 95. ADHS bei Kindern und Fetalem Alkoholsyndrom bei Autismus gegen Reizbarkeit und selbstverletzendes VerhaltenDavid J. Posey, Kimberly A. Stigler, Craig A. Erickson, Christopher J. McDougle: Antipsychotics in the treatment of autism.
Geschichte Anfänge Ausgangspunkt der Entwicklung von Neuroleptika war die deutsche Farbstoffindustrie Ende des 19. Jahrhunderts. Damals stellte die Firma BASF chemische Farbstoffe her, die bald auch in der Histologie Verwendung fanden. Bei bestimmten Farbstoffen stellte man eine antibiotische Wirksamkeit fest, beispielsweise wirkte der Stoff Methylenblau, ein Phenothiazin-Derivat, gegen Malaria. Bei Anwendung der Phenothiazinderivate wie Promethazin stellte man eine sedierende und antihistaminerge Wirkung fest. Dies sollte bei kriegsbedingten Schock- und Stressreaktionen und bei Operationen von Vorteil sein. Die zusätzlichen vegetativen (sympathico- und vagolytischen) Eigenschaften wurden als „künstlicher Winterschlaf“ bezeichnet und sollten bei größeren Operationen hilfreich sein. Zusammen mit Opiaten wurde damals von Neuroleptanästhesie gesprochen.
Das erste Neuroleptikum Chlorpromazin mini|Der französische Militärarzt und Chirurg Henri Marie Laborit entdeckte als erster die psychotrope Wirkung von Chlorpromazin und ebnete damit den Weg für die Einführung der Neuroleptika
Der erste Wirkstoff, der als antipsychotisch wirksames Medikament vermarktet wurde, ist das Chlorpromazin.Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4, S. 134–136. Es wurde im Jahr 1950 erstmals in Frankreich bei Forschungen zu antihistaminisch wirksamen Substanzen vom Chemiker Paul Charpentier bei der Firma Rhône-Poulenc synthetisiert. Seine antipsychotische Wirkung wurde zu diesem Zeitpunkt allerdings noch nicht erkannt. Im Jahre 1952 erprobte der französische Chirurg Henri Marie Laborit auf der Suche nach einem wirksamen Anästhetikum mehrere Antihistaminika. Er bemerkte, dass diese Stoffe eine sedierende und angstlösende Wirkung zu haben schienen, allen voran das Chlorpromazin.
Zwischen April 1951 und März 1952 wurden 4000 Proben an über 100 Forscher in 9 Länder verschickt. Am 13. Oktober 1951 erschien der erste Artikel, in dem Chlorpromazin öffentlich erwähnt wurde. Laborit berichtete über seine Erfolge mit der neuen Substanz bei der Anästhesie. Die beiden französischen Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker gaben am 26. Mai 1952 bekannt, dass sie eine beruhigende Wirkung bei Patienten mit Manie gesehen hätten. Sowohl die Effekte in der Anästhesie als auch die psychotropen Wirkungen bezeichneten sie als Neurolepsie, was sich auf den neuronalen Einfluss der Medikamente bezog und zur Bezeichnung der neuen Stoffklasse führte.Neurolepsie. In: Uwe Henrik Peters: Wörterbuch der Psychiatrie und medizinischen Psychologie. 3. Auflage. Urban & Schwarzenberg, München 1984, S. 370. Während Chlorpromazin am Anfang noch gegen viele verschiedene Störungen eingesetzt wurde, zeigte sich später als wichtigste Indikation eine spezifische Wirkung gegen psychomotorische Unruhe, vor allem bei der Schizophrenie.
Ab 1953 wurde das Chlorpromazin als Megaphen (Deutschland 1. Juli 1953) oder Largactil in Europa vermarktet, 1955 kam es in den USA unter dem Namen Thorazine auf den Markt. Die heute gebräuchliche Bezeichnung „Neuroleptikum“ wurde 1955 von Delay und Deniker eingeführt. Sie hatten beobachtet, dass Reserpin und Chlorpromazin sehr ähnliche extrapyramidale Nebenwirkungen haben.Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4, S. 92. Das neue Medikament wurde in den USA als „chemische Lobotomie“ beworben,Vgl. auch www.spiegel.de. ähnlich wie später die medikamentöse „Lobotomie“ mit dem Medikament Reorganin (Guajacolglycerinaether) der Firma Dr. Christian Brunnengräber in Lübeck.Bei Angst-Spannungs-Zuständen. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. XL.
Einfluss auf die Behandlung psychischer Störungen
mini|Anzeige aus den USA der 60er-Jahre für das Chlorpromazin-Präparat Thorazine. Als möglicher Anwendungsfall wird ein psychotischer Patient angeführt, der gegen imaginäre Angreifer ankämpft.
Neuroleptika revolutionierten die Behandlung von psychotischen Störungen. Vor Einführung der Neuroleptika stand Menschen, die an einer akuten Psychose litten, keine symptomatische Behandlungsmethode zur Verfügung. Sie wurden gegen ihren Willen mit kalten Duschen übergossen oder angekettet, im Mittelalter auch ausgepeitscht oder gar auf dem Scheiterhaufen verbrannt. Aber auch bis hinein in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts stand vielen keine adäquate Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung. Oft mussten Erkrankte aufgrund fehlender Selbständigkeit oder drohender Eigen- und Fremdgefährdung in eine psychiatrische Klinik eingeliefert und solange dort behalten werden, bis die Symptome mit der Zeit abklangen. Als Behandlungsmöglichkeiten standen dort lediglich Schutzmaßnahmen wie Freiheitsentzug oder medikamentöse Sedierung zur Verfügung, um die Patienten daran zu hindern, sich selbst oder Dritte in ihrem wahnhaften Zustand zu schädigen. In den USA wurde, um Erkrankte ruhig zu stellen, bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts die Lobotomie angewandt; eine neurochirurgische Operation, bei der die Nervenbahnen zwischen Thalamus und Frontallappen getrennt sowie Teile der grauen Substanz entnommen werden.
Mit Einführung der Neuroleptika konnten die Symptome der Patienten erstmals gezielter bekämpft werden, was die Dauer des krankhaften Zustandes und damit auch die nötige Aufenthaltsdauer in den Kliniken reduzierte. Die Verwendung von Neuroleptika setzte sich vor allem in Europa schnell durch. In den USA waren noch längere Zeit andere Behandlungsmethoden wie Lobotomie und Psychoanalyse gebräuchlich. Heute ist die Gabe von Neuroleptika in den Industrieländern die Standardmethode bei behandlungsbedürftigen Psychosen.
Konzepte der neuroleptischen Schwelle und Potenz Die klassischen Neuroleptika verursachten neben der erwünschten antipsychotischen Wirkung eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter das sogenannte extrapyramidale Syndrom. Dabei handelt es sich um Störungen der Bewegungsabläufe, die sich beispielsweise in Form einer Sitzunruhe oder einer Muskelstarrheit ähnlich wie bei Parkinson-Erkrankten äußern. Der Psychiater Hans-Joachim Haase war auf der Suche nach der optimalen Dosierung von Neuroleptika zu der Überzeugung gelangt, dass eine Substanz umso stärker antipsychotisch wirke, je größer diese extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen seien. Er führte 1961 die Begriffe „neuroleptische Schwelle“ und „neuroleptische Potenz“ ein.
Die neuroleptische Schwelle definierte Haase als die minimale Dosis eines Wirkstoffes, bei der messbare extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen auftreten. Als Messverfahren entwickelte er einen Test der feinmotorischen Fähigkeiten, der auf Beobachtung der Handschrift basiert und später als Haase-Schwellentest bekannt wurde. Die neuroleptische Schwellendosis war laut Haase zugleich die minimale antipsychotisch wirksame Dosis.
Die neuroleptische Potenz definierte er als ein Maß für die Wirksamkeit einer Substanz. Je höher die neuroleptische Potenz eines Wirkstoffes, desto geringer ist die Dosis, die zum Erreichen der neuroleptischen Schwelle nötig ist.
Haases Beobachtungen führten nach ihrer Veröffentlichung zu einer massiven Verringerung der in Europa und den USA verabreichten Neuroleptika-Dosierungen.Hans-Joachim Haase, Paul Adriaan Jan Janssen: The action of neuroleptic drugs: a psychiatric, neurologic and pharmacological investigation. North-Holland, Amsterdam 1965.Edward Shorter: A historical dictionary of psychiatry. Oxford University Press, New York 2005, ISBN 0-19-517668-5, S. 55.
Für die später eingeführten Neuroleptika der zweiten Generation, den sogenannten atypischen Neuroleptika, verloren die Konzepte von Haase ihre Gültigkeit, da bei ihnen kein direkter Zusammenhang mehr zwischen der antipsychotischen Wirkung und dem Auftreten von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen besteht.
Einführung der atypischen Neuroleptika Die Einführung der Neuroleptika stellte zwar einen Durchbruch dar, bei 30–40 % der Patienten waren sie jedoch unwirksam. Mit dem Clozapin wurde im Jahre 1971 eine neue Generation von Neuroleptika eingeführt, die sogenannten atypischen Neuroleptika. Sie versprachen eine vergleichbare antipsychotische Wirkung bei geringen oder fehlenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen, zudem wirkten sie auch auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie. Sie lösten die älteren Medikamente als Mittel der ersten Wahl ab und wirkten häufig auch bei Patienten, die auf die bisherigen Medikamente nicht ansprachen. Zur Abgrenzung gegen die bisherigen Neuroleptika werden diese neuen Wirkstoffe als atypische Neuroleptika oder Neuroleptika der zweiten Generation (seit 1994) bezeichnet, die alten Wirkstoffe hingegen als typische, konventionelle oder klassische Neuroleptika. Seitdem wurde eine Reihe weiterer atypischer Neuroleptika erforscht und auf den Markt gebracht.
Pharmakologie Wirkmechanismus mini|Strukturformel von Dopamin. Neuroleptika hemmen die Übertragung des körpereigenen Botenstoffs Dopamin
Der genaue Wirkmechanismus von Neuroleptika ist nicht vollständig geklärt und Gegenstand aktueller Forschung. Nach der gängigen Dopaminhypothese der Schizophrenie werden sogenannte Positivsymptome wie Halluzinationen und Wahngedanken durch eine erhöhte Konzentration des Neurotransmitters Dopamin im mesolimbischen Trakt des Gehirns verursacht.
Neuroleptika hemmen die Signalübertragung von Dopamin im Gehirn durch ihre antagonistische Wirkung auf postsynaptische D2-Rezeptoren. Die daraus resultierende Hemmung der mesolimbischen Bahnen könnte demzufolge die antipsychotische Wirkung erklären.
Die klassischen, auch als dopamin-antagonistisch bezeichneten Neuroleptika wirken in dieser Hinsicht jedoch wenig spezifisch, da sich ihre dopaminhemmende Wirkung nicht nur auf die mesolimbischen Bahnen, sondern auf das gesamte dopaminerge System erstreckt. Dadurch entstehen neben der erwünschten antipsychotischen Wirkung auch eine Reihe von Nebenwirkungen. Im nigrostriatalen System wirken Neuroleptika störend auf körperliche Bewegungsabläufe, bei denen Dopamin eine wichtige Rolle spielt. Auch wirken klassische Neuroleptika nicht auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie, sondern können sie sogar verschlimmern, da sie gemäß der Dopaminhypothese durch eine verminderte Dopaminkonzentration im mesokortikalen System des Gehirns verursacht werden.