Acoramidis ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Transthyretin-Stabilisatoren. Er wurde im November 2024 für den US-Markt und im Februar 2025 für den EWR zugelassen zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM).
Die Verabreichung erfolgt oral (Einnahme). Acoramidis ist nach Tafamidis ein weiterer Wirkstoff aus der Gruppe der Transthyretin-Stabilisatoren.
Anwendungsgebiet Das zugelassene Anwendungsgebiet ist die Behandlung der Kardiomyopathie bei Wildtyp- oder Varianten-Transthyretin-vermittelten Amyloidose (wtATTR-Amyloidose und ATTRv-Amyloidose) bei Erwachsenen zur Verringerung des kardiovaskulären Todes und eines kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalts.
Die Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) ist gekennzeichnet durch eine Instabilität des Transthyretins (TTR), eines tetramerischen Transportproteins, das in seine Monomere dissoziiert, die sich anschließend als Amyloidfibrillen im Myokard ablagern. Dadurch kommt es zu einer fortschreitenden Funktionsstörung des Herzens, die tödlich verläuft. Die Erkrankung ist selten, Acoramidis wurde als Orphan-Arzneimittel zugelassen.
Die Wirksamkeit von Acoramidis wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ATTRibute-CM) mit 611 erwachsenen Patienten mit Wildtyp- oder Varianten-ATTR-CM gezeigt. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt umfasste die Gesamtmortalität und die kumulative Häufigkeit kardiovaskulärer Krankenhausaufenthalte über einen Zeitraum von 30 Monaten. Weitere Endpunkte waren Veränderungen im 6-Minuten-Gehtest, Einfluss auf die Lebensqualität (KCCQ-Score) und der Serum-TTR-Spiegel.
Es überlebten mehr Patienten unter der Therapie mit Acoramidis (81 %) im Vergleich zu Placebo (74 %). Allerdings wurde dieser sekundäre Endpunkt, Gesamtmortalität, nicht erreicht – das heißt, es konnte kein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber Placebo beobachtet werden, das Ergebnis war rein numerisch. Es gab weniger Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit Herzproblemen bei Patienten, die Acoramidis nahmen (im Mittel 0,3 pro Jahr) im Vergleich zur Placebogruppe (im Mittel 0,6 pro Jahr).
Wirkungsmechanismus Transthyretin (TTR) ist ein Serumprotein, das als Tetramer vorliegt und dessen biologische Bedeutung im Transport von Thyroxin und durch Komplexbildung mit Retinol-bindendem Protein und auch von Retinol liegt.Morie A. Gertz, Merrill D. Benson, P. James B. Dyck, Martha Grogan, T. Coelho, Márcia Waddington‐Cruz, John L. Berk, Violaine Planté‐Bordeneuve, Hartmut Schmidt, Giampaolo Merlini: Diagnosis, Prognosis, and Therapy of Transthyretin Amyloidosis. In: Journal of the American College of Cardiology. 2015, Band 66, Nummer 21, S. 2451–2466. doi:10.1016/j.jacc.2015.09.075. Bei einer Transthyretin-Amyloidose liegt das Protein zum Teil instabil vor, so dass es leicht zerfällt und die Zerfallsprodukte zu Amyloid aggregieren können. Amyloid und seine Zwischenprodukte sind gewebeschädlich.
Acoramidis gehört, wie Tafamidis, zu den so genannten TTR-Stabilisatoren. Diese wirken Downstream im Pathomechanismus, also relativ weit am Ende der Krankheit-Kaskade. Upstream, also am Anfang der Krankheitsentstehung wirken die sogenannten Silencer, RNA-Interferenz(RNAi)-Therapeutika und Antisense-Oligonukleotide (ASOs) – diese unterdrücken die Bildung des TTRs, sodass von vornherein weniger potentiell Amyloid bildendes Substrat verfügbar ist. Die physiologischen Funktionen von TTR werden dabei von anderen Mechanismen kompensiert. Acoramidis stabilisiert temporär selektiv das TTR, indem es an dessen Thyroxin-Bindestelle bindet und die Dissoziation der Tetramer-Form in die Monomere solange verlangsamt, wie das Tetramer besetzt ist. Die Plasmahalbwertszeit bedingt, dass alle 12 Stunden zwei Tabletten eingenommen werden müssen. Wenn weniger instabiles TTR vorliegt, steht weniger Substrat zur Verfügung welches Amyloid bilden kann.Julian D. Gillmore, Daniel P. Judge, Francesco Cappelli, Marianna Fontana, Pablo García‐Pavía, Simon Gibbs, Martha Grogan, Mazen Hanna, James E. Hoffman, Ahmad Masri, Mathew S. Maurer, Jose Nativi‐Nicolau, Laura Obici, Steen Hvitfeldt Poulsen, Frank W. Rockhold, Keyur B. Shah, Prem Soman, Jyotsna Garg, Karen Chiswell, Haolin Xu, Xiaofan Cao, Theodore C. Lystig, Uma Sinha, Jonathan C. Fox: Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. In: New England Journal of Medicine. 2024, Band 390, Nummer 2, S. 132–142. doi:10.1056/NEJMoa2305434. Die Stabilisierung wurde in vitro – also im Reagenzglas, nicht im Patienten – mit über 90 % ermittelt und war größer als die für Tafamidis gemessene.Alan X. Ji, P. Wong, Daniel P. Judge, Isabella A. Graef, J. Fox, Uma Sinha: Acoramidis produces near-complete TTR stabilization in blood samples from patients with variant transthyretin amyloidosis that is greater than that achieved with tafamidis. In: European Heart Journal. 2023, Band 44, Nummer Supplement 2. doi:10.1093/eurheartj/ehad655.989.
Unerwünschte Wirkungen Als häufigere Nebenwirkungen wurden gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall und Oberbauchschmerzen beobachtet. Es kam zu einem Anstieg des Serumkreatinins.
Handelsnamen Attruby (USA), Beyonttra (EU)
Hersteller ist BridgeBio.
Sonstiges Pharmazeutisch wird der Wirkstoff als Acoramidishydrochlorid eingesetzt. Dies ist ein weißer bis bräunlicher Feststoff, der im Wässrigen löslich ist (≥ 12 µg/ml bei pH-Werten von 1,2 bis 6,8).
Für Europa wurde die Zulassung im Februar 2025 erteilt (Handelsname: Beyonttra). Die Vermarktungsrechte erwarb Bayer.
Einzelnachweise
Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Pyrazol Kategorie:Alkylsubstituierter Heteroaromat Kategorie:Fluorbenzol Kategorie:Phenolether Kategorie:Benzolcarbonsäure