Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH, auch pulmonalarterielle Hypertonie) ist eine spezielle Form des Lungenhochdrucks (pulmonale Hypertonie) in den Pulmonalarterien, verursacht durch eine Verengung und Versteifung der kleinen Lungenarterien. Sie wird in die Gruppe 1 der übergeordneten pulmonalen Hypertonie eingeteilt.
Es handelt sich um eine sehr seltene, chronische, fortschreitende Krankheit, die mit verfügbaren Medikamenten eingestellt, wenngleich nicht geheilt werden kann. Aufgrund des erhöhten Widerstands in den Lungenarterien wird die rechte Herzkammer immer stärker belastet (Rechtsherzinsuffizienz). Dies führt untherapiert im Mittel nach zwei bis drei Jahren zum Tod.
Epidemiologie Für Deutschland wird eine Inzidenz von 3,9 pro Millionen angegeben, weltweit eine von 1,1 bis 7,6 pro Millionen Erwachsenen pro Jahr. Die Prävalenz beträgt 6,6 bis 26 pro Millionen Erwachsenen. PAH betrifft überwiegend jüngere Patientinnen, gerade bei einer hereditären PAH. Dennoch steigt der Altersdurchschnitt der Patienten mit diagnostizierter PAH stetig an und liegt bei etwa 65 Jahren, sei es wegen der besseren Diagnoseverfahren oder infolge von Schwierigkeiten mit der exakten Klassifikation bei bestehenden Komorbiditäten („atypische“ PAH mit kardiopulmonale Risikofaktoren).
Definition Pathophysiologisch liegt bei einer PAH eine endotheliale Fehlfunktion vor. Dies äußert sich in einer Störung der natürlichen Zellproliferation und Migration von glatten Muskelzellen sowie einer abnormen Apoptose. In der Folge verdicken und verengen die Blutgefäße in der Lunge, was sich in einem erhöhten Blutdruck in den Lungenarterien äußert.
PAH wird hämodynamisch als präkapilläre pulmonale Hypertonie mit erhöhtem Lungengefäßwiderstand definiert. Hierbei liegt der pulmonal arterielle Mitteldruck in Ruhe (mean pulmonary arterial pressure, mPAP) bei mehr als 20 mmHg, der pulmonale arterielle Verschlussdruck (pulmonary arterial wedge pressure, PAWP; bzw. auch pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) bei höchstens 15 mmHg – letzterer ist also normal. Der pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) ist erhöht und liegt bei über 2 Wood Unitsbenannt nach den Kardiologen Paul Hamilton Wood (*1907; †1962) (WU; 1 WU = 80 dyn·s·cm−5).
Für die Diagnose PAH müssen sowohl diese hämodynamischen Kriterien erfüllt sein als auch andere Formen einer präkapillären pulmonalen Hypertonie ausgeschlossen sein, beispielsweise Lungen- oder Linksherzerkrankungen.
Die WHO hat ferner den Schweregrad in vier Funktionsklassen (FK) bei PH-Patienten eingeteilt, analog NYHA bei Herzinsuffizienz:
WHO-FK I: Patienten ohne Einschränkungen bei normalen, körperlichen Aktivitäten. Diese verursachen keine übermäßige Atemlosigkeit oder Erschöpfungen, Brustschmerzen oder Präsynkopen (Benommenheit und das Gefühl einer bevorstehenden Ohnmacht ohne Bewusstseinsverlust). WHO-FK II: Patienten mit leichten Einschränkungen bei körperlichen Aktivitäten, fühlen sich im Ruhezustand aber in Ordnung. Normale Aktivitäten führen zu übermäßiger Atemlosigkeit oder Erschöpfungen, Brustschmerzen oder Präsynkopen. WHO-FK III: Patienten mit deutlichen Einschränkungen bei körperlichen Aktivitäten, fühlen sich im Ruhezustand aber in Ordnung. Bereits geringfügige körperliche Aktivitäten verursachen Atemlosigkeit oder Erschöpfungen, Brustschmerzen oder Präsynkopen. WHO-FK IV: Patienten können keine körperlichen Aktivitäten beschwerdefrei ausüben. Sie haben Anzeichen für eine Herzinsuffizienz der rechten Herzhälfte. Bereits im Ruhezustand leiden sie unter Atemlosigkeit und/oder Erschöpfungen. Die Beschwerden werden durch jedwede körperliche Aktivität verstärkt. Die WHO-FK ist ein starker Indikator für die Überlebenswahrscheinlichkeit, eine während der Therapie beobachtete Verschlechterung spiegelt das Fortschreiten der Erkrankung wider.
Klassifikation der PAH Es werden folgende Formen der pulmonal-arterielle Hypertonie unterschieden:
1.1 Idiopathische PAH (IPAH) 1.1.1 negativer Vasoreagibilitätstest 1.1.2 akut positiver Vasoreagibilitätstest 1.2 Hereditäre PAH (HPAH), auch familiäre PAH (FPAH) genannt 1.3 Arzneimittel- und toxininduzierte PAH (DPAH) 1.4 Assoziierte PAH (APAH); bei folgenden Grunderkrankungen: 1.4.1 Bindegewebserkrankungen 1.4.2 HIV-Infektion 1.4.3 portaler Hypertonie 1.4.4 angeborene Herzfehler 1.4.5 Bilharziose 1.5 PAH mit offensichtlichen Hinweisen auf eine pulmonalvenöse/kapilläre Beteiligung (PVOD: pulmonale veno-okklusive Erkrankung PVOD und/oder PCH: pulmonalkapilläre Hämangiomatose) 1.6 Persistierende pulmonalarterielle Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
Diagnose Eine vermutete PAH soll durch verschiedene diagnostische Ansätze abgeklärt werden, damit Patienten zeitnah an spezialisierte Expertenzentren behandelt werden können. Es ist eine Ausschlussdiagnose. Neben dem klinischen und körperlichen Erscheinungsbild (z. B. Atemlosigkeit, Ohnmacht, schnelle Erschöpfung bei Tätigkeiten) dient das EKG als Erhärtung des Verdachtes und soll Bestandteil der Erstdiagnostik sein. Ein normales EKG schließt eine PAH aber nicht aus. Ein Röntgen des Brustkorbes kann ein vergrößertes rechtes Herzventrikel offenbaren. Bei PAH-Patienten ohne assoziierte Bindegewebserkrankungen (Klassifikation 1.4.1) erscheinen Lungenfunktionstest normal oder zeigen milde Begleiterkrankungen. Bei einer Blutgasanalyse ist der arterielle Sauerstoffpartialdruck (PaO2) gewöhnlich normal oder geringfügig reduziert, dagegen ist der Kohlendioxidpartialdruck im arteriellen Blut (PaCO2) unter dem Normalwert und typisch für PAH-Patienten. Die körperliche Belastbarkeit wird durch funktionelle Belastungsuntersuchungen wie dem 6-Minuten-Gehtest oder eine Spiroergometrie erhoben, sie dient auch als Verlaufsparameter während der Therapie.
Die (Stress)Echokardiographie ist das wichtigste, nicht-invasive Mittel zur Erstdiagnostik, sie dient zum Nachweis oder Ausschluss charakteristischer morphologischer und funktioneller Zeichen einer PAH. Sie kann durch ein MRT ergänzt werden.
hämodynamische Parameter, die durch eine RHC bestimmt werden rechtsatrialer Druck, Mittelwert (mRAP)systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP)diastolischer Pulmonalarteriendruck (dPAP)mittlerer Pulmonalarteriendruck (mPAP)mittlerer Lungenkapillaren-Verschlussdruck / Pulmonal arterieller Wedge-Druck (PAWP, PCWP)Herzzeitvolumen (CO)gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (SvO2)arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2)Systemischer Blutdruck
Der Goldstandard zur Diagnose einer PAH ist die minimalinvasive Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHC), womit die hämodynamischen Verhältnisse zweifelsfrei bestimmt werden. Bei einer RHC werden zahlreiche Parameter erhoben (vgl. Tabelle), mit denen weitere Parameter berechnet werden (z. B. der PVR). Beim RHC wird Patienten eine Sonde in der Regel über die Halsvene (Vena jugularis) oder die Oberschenkelvene (Vena femoralis) eingebracht. Der Katheter wird dann in den rechten Herzvorhof und die rechte Herzkammer bis in die Pulmonalarterien vorgeschoben.
Symptome PAH-Symptome sind unspezifisch und eine Folge der fortgeschrittenen Funktionsstörung des rechten Herzventrikels. PAH-Patienten leiden unter einer fortschreitenden Belastungsdyspnoe, fühlen sich müde oder abgeschlagen. Darüber hinaus können sie insbesondere nach körperlicher Belastung kurzzeitig das Bewusstsein verlieren (Ohnmacht). Falls bereits die rechte Herzhälfte betroffen ist (Herzinsuffizienz), kommt es infolge des angestiegenen rechtskardialen Füllungsdrucks zu Halsvenenstauungen, Ödemen und Aszites. Wegen Begleiterkrankungen sind die Symptome variabel.
Als Biomarker wird das Brain Natriuretic Peptide (BNP) bestimmt bzw. das N-terminale Fragment dessen Vorläuferpeptids (NT-proBNP).
Therapie PAH ist eine nicht heilbare Krankheit, das Ziel einer Therapie ist damit die Krankheitskontrolle. So sollen PAH-Patienten auf einem guten klinischen Niveau stabilisiert werden (WHO-FK I oder II), eine Rechtsherzinsuffizienz soll ausbleiben. Außerdem soll die Lebensqualität der Patienten verbessert sowie eine weitere Krankheitsprogression verhindert werden. Der Schwerpunkt verfügbarer Therapeutika zielt darauf ab, die Lungengefäße zu erweitern. Dies senkt den Blutdruck in den Lungengefäßen und entlastet damit den rechten Herzventrikel. Therapeutisch spielen hierfür vier unterschiedliche Signalwege eine Rolle, die für Entstehung einer PAH wichtig sind:
Endothelin-Signalweg: Bei PAH-Patienten besteht eine Hochregulierung des Hormons Endothelin-1 (ET-1), was an entsprechende Rezeptoren (ETA und ETB) bindet. Dies führt zu einer Vasokonstriktion, einem Zusammenschnüren der Blutgefäße in der Lunge. Stickstoffmonoxid-sGC-cGMP-Signalweg: Stickstoffmonoxid (NO) wirkt auf lösliche Guanylylcyclasen (sGC), die wiederum GTP in den second messenger cGMP überführen. Dies führt zu einer Erweiterung von Blutgefäßen (Vasodilatation). Prostacyclin-Signalweg: Prostacycline entstehen aus Arachidonsäure und binden an Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptor), was dann zu einer Hemmung der Kontraktion glatter Gefäßmuskelzellen führt – damit wird eine Vasodilatation entsprechender Blutgefäße ermöglicht. BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2)-Signalweg: Bei BMPR2 handelt es sich um einen Serin/Threonin-Kinase-Transmembranrezeptor, der Teil des BMP-Signalwegs ist. Es werden damit mehrere wichtige zelluläre Prozessen (Zelldifferenzierung, Zellproliferation, Apoptose) in vielen Geweben, insbesondere dem Endothel, beeinflusst. Allgemein wirkt er einer Zellproliferation entgegen. Mutationen bei BMPR2 wurden überwiegend bei vererbter PAH nachgewiesen, teilweise auch bei idiopathischer PAH. Entsprechende Störungen des BMP-Signalweges aufgrund einer verringerte BMPR2-Aktivität führen zu einem Ungleichgewicht zwischen proproliferativer und antiproproliferativer Signalwegen. Hierbei kommt es u. a. zu einer Überproduktion von Aktivin A, einem Mitglied aus der sogenannten Transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-ß)-Superfamilie. Überschüssiges Aktivin A führt schließlich zur Poproliferation und damit zu einem Zusammenschnüren der Blutgefäße. +Übersicht TherapeutikaSignalwegSubstanzklasseWirkstoffVerabreichungEndothelinERABosentanper osMacitentanper osAmbrisentanper osNO/sGC/cGMPsGC-StimulatorRiociguat per osPDE5iSildenafilper osTadalafilper osProstacyclinProstanoide/-analoga IP-Rezeptor-AgonistIloprostinhalativTreprostinilsubkutanSelexipagper osEproprostenolintravenösBMPR2Aktivin-Signalweg-InhibitorSotaterceptsubkutan In der Therapie werden entsprechende Inhibitoren oder Stimulatoren dieser Wege eingesetzt. So blockieren Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) wie Ambrisentan oder Macitentan den Endothelin-Signalweg, während sGC-Stimulatoren (Riociguat) oder Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i) den NO-Signalweg stimulieren. Das rekombinante Fusionsprotein Sotatercept fängt Aktivin A ab (Ligandenfalle), hemmt daher dessen proproliferativen Signale und wirkt einem Zusammenschnüren der Blutgefäße entgegen. In der klinischen Praxis werden verschiedene Medikamente kombiniert; abhängig vom Schweregrad der Erkrankung (Risiko) starten Patienten mit einer Dual- oder Tripeltherapie. Die meisten Medikamente wirken systemisch und werden oral, subkutan oder intravenös verabreicht. Die Therapiealgorithmen werden in spezifischen Weltkonferenzen immer wieder neu festgelegt, zuletzt 2022 durch die herausgegebene Leitlinie der European Society of Cardiology.
Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder Arzneimittel- und toxininduzierter PAH, die auf eine Vasoreaktivitätstestung positiv ansprechen, können von Calciumantagonisten profitieren. Die Vasoreaktivität wird im Rahmen eines RHC überprüft, ein Ansprechen wird definiert als einen Abfall des mPAP um mehr als 10 mmHg vom Ausgangswert auf unter 40 mmHg ohne Abfall des Herzzeitvolumens. Jedoch kann die anfängliche Wirksamkeit der Ca2+-Antagonisten häufig nicht lange aufrechterhalten werden.