Das Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom (MMRCS; CMMRD) ist eine seltene angeborene Erkrankung mit stark erhöhtem Risiko einer Krebserkrankung bereits im Kindesalter. Hauptsächlich treten Hirntumore, Malignome der Blutbildung und des Verdauungstraktes auf wie Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom.

Synonyme sind: CMMRD-Syndrom; CMMR-D-Syndrom, beide Akronym für ; MMRCS, Akronym für ; Turcot-Syndrom

Die Bezeichnung Turcot-Syndrom als SynonymRarediseases ist irreführend, da das Turcot-Syndrom lediglich die Kombination von primärem Hirntumor und Kolorektalem Karzinom beschreibt. Die medizinische Datenbank Orphanet verweist stattdessen auf das klassische Lynch-Syndrom (Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom).Ahmed Khattab und Dulabh K. Monga: Turcot Syndrome. In: StatPearls [Internet,] 2023

Die Bezeichnung wurde im Jahre 2008 von den österreichischen Humangenetikerinnen Katharina Wimmer und Julia Etzel vorgeschlagen.K. Wimmer, J. Etzler: Constitutional mismatch repair-deficiency syndrome: have we so far seen only the tip of an iceberg? In: Human Genetics. Band 124, Nummer 2, September 2008, S. 105–122, doi:10.1007/s00439-008-0542-4, PMID 18709565 (Review).

Tumoren mit Mismatch-Repair-Defizienz Neben der angeborenen, erblichen Form kommen MMR-Funktionsverluste in menschlichen Tumoren vor. Bei Rektum-Karzinomen wird das Vorliegen eines MMR-Funktionsverlustes regelmäßig geprüft. Tumoren mit MMR-Funktionsverlust werden als MMRd gekennzeichnet. Der Funktionsverlust kann auf einer erworbenen Hypermetylierung des hMLH1-Promoter im Tumorgewebe beruhen. Die MMR-Gene selbst sind in diesem Fall intakt. MMRd-Rektumkarzinome sprechen gut auf eine immunmodulierende Therapie an. Es gibt Hinweise, dass dieser Zusammenhang auch für Dickdarmtumoren, Blasenkarzinome (Urothelkarzinome), Magenkarzinome und andere gilt.

Verbreitung Die Häufigkeit wird mit unter 1 zu 1.000.000 angegeben, bislang wurde über etwa 250 Betroffene berichtet. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.

Ursache Die Ursache liegt in einer genetischen Störung der DNA-Mismatch-Reparaturproteine mit biallelen Mutationen.D. Ingham, C. P. Diggle, I. Berry, C. A. Bristow, B. E. Hayward, N. Rahman, A. F. Markham, E. G. Sheridan, D. T. Bonthron, I. M. Carr: Simple detection of germline microsatellite instability for diagnosis of constitutional mismatch repair cancer syndrome. In: Human Mutation. Band 34, Nummer 6, Juni 2013, S. 847–852, doi:10.1002/humu.22311, PMID 23483711.

Je nach zugrunde liegender Mutation können folgende Typen unterschieden werden: Typ 1 MMRCS1, Synonyme: Childhood Cancer Syndrome; Brain Tumor-Polyposis Syndrome 1; BTPS1; BTP1 Syndrome; Turcot Syndrom, Mutationen im MLH1-Gen auf Chromosom 3 Genort p22.2 (Hetereozygote) Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim Hereditärem non-polypösem kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom) Typ 2 und beim Muir-Torre-Syndrom Typ 2 MMRCS2 mit Mutationen im MSH2-Gen auf Chromosom 2 an p21-p16.3 Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim Hereditärem non-polypösem kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom) Typ 1 und beim Muir-Torre-Syndrom Typ 3 MMRCS3 mit Mutationen im MSH6-Gen auf Chromosom 2 an p16.3 Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim Hereditärem non-polypösem kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom) Typ 5 und beim familiären Endometriumkarzinom Typ 4 MMRCS4 mit Mutationen im PMS2-Gen auf Chromosom 7 an p22.1 Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim Hereditärem non-polypösem kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom) Typ 4

Klinische Erscheinungen Klinische Kriterien sind: Krankheitsbeginn im Kindesalter Beginn oft mit Hautveränderungen wie Pigmentierungsstörungen (Café-au-lait-Flecken, Sommersprossen oder Neurofibromen) frühzeitiges Auftreten von Malignomen des Blutbildenden Systems, Hirntumore und gastrointestinale Karzinome Seltener finden sich auch embryonale Tumoren.

Diagnose Die Diagnose ergibt sich aus der Kombination klinischer Befunde und kann durch humangenetische oder immunhistochemische Untersuchung gesichert werden. Das EU-Konsortium Care for CMMRD (C4CMMRD) hat im Jahre 2014 ein Punktesystem zur Erfassung dieses Krankheitsbildes vorgeschlagen.K. Wimmer, C. P. Kratz, H. F. Vasen, O. Caron, C. Colas, N. Entz-Werle, A. M. Gerdes, Y. Goldberg, D. Ilencikova, M. Muleris, A. Duval, N. Lavoine, C. Ruiz-Ponte, I. Slavc, B. Burkhardt, L. Brugieres: Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD). In: Journal of Medical Genetics. Band 51, Nummer 6, Juni 2014, S. 355–365, doi:10.1136/jmedgenet-2014-102284, PMID 24737826 (Review).

Differentialdiagnostik Abzugrenzen ist in erster Linie die Neurofibromatose Typ 1.

Therapie Eine ursächliche Behandlung ist nicht bekannt, Immuntherapie, auch Dostarlimab scheinen mögliche erfolgversprechende Therapieoptionen zu sein. Ansonsten muss der jeweilige Tumor behandelt werden, siehe jeweils dort.H. Westdorp, S. Kolders, N. Hoogerbrugge, I. J. de Vries, M. C. Jongmans, G. Schreibelt: Immunotherapy holds the key to cancer treatment and prevention in constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD) syndrome. In: Cancer letters. Band 403, September 2017, S. 159–164, doi:10.1016/j.canlet.2017.06.018, PMID 28645564 (Review).

Literatur J. Rüschoff, H. U. Schildhaus, J. H. Rüschoff, K. Jöhrens, T. Bocker-Edmonston, W. Dietmaier, H. Bläker, G. Baretton, D. Horst, M. Dietel, A. Hartmann, F. Klauschen, S. Merkelbach-Bruse, A. Stenzinger, S. Schöniger, M. Tiemann, W. Weichert, R. Büttner: Testung auf Mismatch-Reparatur-Defizienz und Mikrosatelliteninstabilität. Eine fokussierte Aktualisierung. In: Pathologie. Band 44, Nummer 5, September 2023, S. 301–310, doi:10.1007/s00292-023-01209-1, PMID 37548948, (Review). J. Rüschoff, H. U. Schildhaus, J. H. Rüschoff, K. Jöhrens, T. Bocker-Edmonston, W. Dietmaier, H. Bläker, G. Baretton, D. Horst, M. Dietel, A. Hartmann, F. Klauschen, S. Merkelbach-Bruse, A. Stenzinger, S. Schöniger, M. Tiemann, W. Weichert, R. Büttner: [Testing deficient mismatch repair and microsatellite instability : A focused update. German version]. In: Pathologie. Band 44, Nummer 5, September 2023, S. 301–310, doi:10.1007/s00292-023-01209-1, PMID 37548948, (Review). Manon Suerink, Katharina Wimmer, Laurence Brugières, Chrystelle Colas, Richard Gallon, Tim Ripperger, Patrick R. Benusiglio, Eveline M. A. Bleiker, Zeinab Ghorbanoghli, Yael Goldberg, James C.H. Hardwick, Matthias Kloor, Marine Le Mentec, Martine Muleris, Marta Pineda, Clara Ruiz–Ponte, Hans F. A. Vasen: Report of the fifth meeting of the European Consortium 'Care for CMMRD' (C4CMMRD), Leiden, The Netherlands, July 6th 2019. In: Familial Cancer. 2020, Band 20, Nummer 1, S. 67–73 doi:10.1007/s10689-020-00194-1.

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