Flunitrazepam, bekannt auch unter seinem Handelsnamen Rohypnol, ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Benzodiazepine. Es wird vorwiegend als Schlafmittel (Hypnotikum) verschrieben sowie oral oder intramuskulär vor chirurgischen oder diagnostischen Eingriffen zur Prämedikation und gelegentlich auch noch anschließend kurzfristig zur Sedierung des Patienten angewendet.
Mit der – je nach Dosis – schlafanstoßenden bis schlaferzwingenden Wirkung zählt Flunitrazepam zu den potentesten Hypnotika. Aufgrund des Missbrauchspotenzials ist Flunitrazepam in Deutschland seit 2011 nur noch über ein Betäubungsmittelrezept zu beziehen.
Geschichte Flunitrazepam wurde von Leo Sternbach als Teil der Arbeiten an den Benzodiazepinen bereits 1960 entdeckt und von Hoffmann-La Roche 1972 patentiert. Als Arzneimittel kam es ab 1974 auf den Markt,J. Fischer, C.R. Ganellin (Hrsg.): Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons, 2006, S. 537. zunächst in verschiedenen europäischen Ländern (in Deutschland 1979 als Rohypnol).Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 3. Ausgabe, Band 4, William Andrew Publishing, 2007, S. 1653 ff. Nach 1980 wurde Flunitrazepam auch außerhalb von Europa zugelassen. 2012 übernahm Cheplapharm von Roche die Lizenz für Rohypnol.Cheplapharm acquires product rights for Anexate® from F. Hofmann-La Roche. Cheplapharm, Pressemitteilung, 20. Januar 2016.
Synthese Flunitrazepam wird in einer sechsstufigen Synthese hergestellt.A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2001, ISBN 3-13-558404-6.W. Haefely, E. Kyburz, M. Gerecke, H. Möhler. In: Adv. Drug Res., 1985, 14, S. 165–322.F. von Bruchhausen, S. Ebel, A. W. Frahm, E. Hackenthal: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis: Band 8, Stoffe E–O. 5. Auflage. Birkhäuser, 1993, ISBN 3-540-52688-9, S. 243. Im ersten Schritt wird in einer Friedel-Crafts-Acylierung aus 4-Chloranilin und 2-Fluorbenzoylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid das 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon erhalten. Durch eine reduktive Dehalogenierung wird dieses in das 2-Amino-2’-fluorbenzophenon überführt. Die anschließende Umsetzung mit Bromacetylbromid ergibt eine Säureamidzwischenverbindung, die mittels Ammoniak zur Grundstruktur des Wirkstoffs zyklisiert wird. Im fünften und sechsten Syntheseschritt werden über eine Nitrierung mit Kaliumnitrat und Schwefelsäure und eine N-Alkylierung mit Methyliodid die entsprechenden Substitutionen zur Zielverbindung eingeführt. alt=|zentriert|rahmenlos|553x553px|Synthese von Flunitrazepam
Wirkung Flunitrazepam bindet an GABAA-Rezeptoren im Zentralnervensystem und verstärkt die dort natürlicherweise vorhandenen Hemm-Mechanismen, an denen der Neurotransmitter GABA (gamma-Aminobuttersäure) beteiligt ist. Flunitrazepam beeinflusst die GABA-eigenen Transmissionen schon in wesentlich kleineren Dosen als andere Benzodiazepin-Derivate. Der sedative Effekt ist ungefähr sieben- bis zehnmal stärker als der von Diazepam. Da der Wirkstoff nach oraler Einnahme sehr schnell und nahezu vollständig vom Körper aufgenommen wird, tritt die Wirkung etwa 15 bis 20 Minuten nach der Anwendung ein und hält zwischen vier und sieben Stunden an. Flunitrazepam gehört zu den unter anderem zur PrämedikationW. K. Hirlinger, W. Dick, M. Becker: Vergleichende Untersuchung über den Effekt der Prämedikation mit Chloralhydrat, Rohypnol und Taractan bei Kindern. Vortrag, DAC Wiesbaden, 2.–6.10.1982; zitiert aus: W. K. Hirlinger, W. Dick, H.-H. Mehrkens, M. Lehmann: Vergleichende klinische Untersuchungen zur parenteralen und oralen Prämedikation im Kindesalter unter besonderer Berücksichtigung der Magensaftmenge und Azidität. In: Der Anaesthesist, Januar 1984, Band 33, Heft 1, S. 39–46, hier: S. 46. eingesetzten Arzneimitteln. Einige Effekte können bis zwölf Stunden nach der Anwendung auftreten.
+ Pharmakologische Daten Verabreichungsweg Oral (Einnahme) Bioverfügbarkeit 80–90 % Plasmaeiweißbindung 78 % Maximaler Plasmaspiegel Nach ca. 0,5–2 Stunden (Einmalgabe) Erreichen des Steady-State Nach 5 Tagen (Mehrfachgabe) Halbwertszeit 1,8 Stunden (initiale Verteilungshalbwertszeit, t½(α)) 16–35 Stunden 17–27 StundenChristine Drouet-Coassolo, Athanassios Iliadis, Philippe Coassolo, M. Antoni, JP Cano: Pharmacokinetics of flunitrazepam following single dose oral administration in liver disease patients compared with healthy volunteers. In: Fundamental and Clinical Pharmacology, 1990, Band 4, Nummer 6, S. 643–651. doi:10.1111/j.1472-8206.1990.tb00044.x. Metabolisierung Hepatisch, Hauptmetaboliten: 7-Aminoflunitrazepam und N-Desmethylflunitrazepam Ausscheidung Urin, Galle
Nebenwirkungen Wie bei anderen Benzodiazepinen kann sich eine Abhängigkeit entwickeln.
In einer kritischen Analyse relevanter Studien hinsichtlich einer möglichen Einschränkung der Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr nach Einnahme von Flunitrazepam kommen Kaufmann et al. 2004R. M. Kaufmann, R. Frey, H. J. Battista, S. Kasper: Flunitrazepam und Fahrtüchtigkeit. In: Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie, 2004, 72, S. 503–515; doi:10.1055/s-2003-812459. zu dem Schluss, dass darüber trotz der Menge der bislang gesammelten Daten unter Forschern kein Konsens gefunden werden konnte. Die vermutete beeinträchtigende Wirkung von Flunitrazepam auf die Fahrtüchtigkeit „konnte nicht in aller Deutlichkeit bestätigt, aber auch keineswegs widerlegt“ werden. Bei gleichzeitiger Einnahme anderer zentral dämpfender Stoffe (z. B. H1-Antihistaminika, Antipsychotika, Antidepressiva) oder auch Alkohol kommt es zu einer Wirkverstärkung;Gerd Geisslinger, Sabine Menzel, Thomas Gudermann, Burkhard Hinz, Peter Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Begründet von Ernst Mutschler. 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4, S. 236 f. das Risiko für Stürze und Knochenbrüche ist erhöht.Fachinformation Rohypnol. Cheplapharm Arzneimittel, Stand September 2020.
Besonders bei Kindern und älteren Patienten besteht die Möglichkeit von „paradoxen“ (gegenteiligen) Reaktionen. Dann treten statt Beruhigung erhöhte Aggressivität, akute Erregungszustände, Angst, vermehrte Muskelkrämpfe, Ein- und Durchschlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, depressive Verstimmungszustände oder gelegentlich sogar Suizidgefährdung auf. Die Behandlung mit Flunitrazepam darf dann nicht fortgeführt werden.
Anwendung in der Schwangerschaft Benzodiazepine wie Flunitrazepam sind lipophil und können die Plazentaschranke passieren. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Flunitrazepam bei Schwangeren vor. Es gibt Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Lippen- und Gaumenspalten beim Kind. Die Anwendung von Benzodiazepinen in der späteren Phase der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu physischer Abhängigkeit und postnatal zum Auftreten von Entzugserscheinungen führen.
Schädlicher Gebrauch In Kombination mit Alkohol oder Opioiden kann es zu einer Amnesie (Gedächtnislücke) kommen, daher hat Flunitrazepam den Ruf einer Date-Rape-Droge: Opfer von Vergewaltigungen oder anderen Straftaten können sich oft an keine Details zum Hergang erinnern. Besonders in den 1990er Jahren wurden die damals farb- und geschmacklosen Tabletten für diesen Zweck missbraucht, meist, indem sie Getränken beigemischt wurden. 1998 änderte der Hersteller die Zusammensetzung unter anderem durch Zusatz des blauen Farbstoffes Indigokarmin,M. Tsokos: Das Färbeverhalten der Magenschleimhaut nach Ingestion von Rohypnol 1 Filmtabletten: Morphologische Befunde nach peroraler Aufnahme und experimentelle postmortale Beobachtungen. In: Rechtsmedizin, 1999; doi:10.1007/s001940050096. so dass die Tabletten seitdem Flüssigkeiten verfärben, klumpen und einen leicht bitteren Geschmack haben.
Recht Die Benzodiazepine, darunter Flunitrazepam, wurden in Deutschland 1986 mit der Zweiten Betäubungmittelrechts-Änderungsverordnung (2. BtMÄndV) dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt, nachdem die Suchtstoffkommission der Vereinten Nationen 33 Stoffe in den Anhang IV des Übereinkommens über psychotrope Stoffe aufgenommen hatte.Drucksache 227/86 Flunitrazepam wurde in die Anlage III der verschreibungsfähigen Betäubungsmittel aufgenommen; Zubereitungen mit höchstens 2 mg des Wirkstoffs pro abgeteilter Form (also Tablette oder Ampulle) konnten jedoch weiterhin ohne Betäubungsmittelrezept (BtM-Rezept) verordnet werden. Dies änderte sich 1994 mit der 5. BtMÄndV, durch die die Höchstmenge pro abgeteilter Form auf 1 mg abgesenkt wurde. Mit der 10. BtMÄndV im Jahr 1998 wurden Flunitrazepam-Verordnungen für betäubungsmittelabhängige Personen generell, unabhängig von der Stärke, nicht mehr ohne Betäubungsmittelrezept möglich. Seit 2011 ist durch die 25. BtMÄndV der Wirkstoff für alle Patienten ausnahmslos nur noch auf einem BtM-Rezept verschreibungsfähig (anders als bestimmte andere Benzodiazepine, für die weiterhin dosisabhängig Ausnahmen bestehen).Fünfundzwanzigste Verordnung zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften. Verordnung der Bundesregierung, Bundesrat Drucksache 130/11 vom 3. März 2011; bundesrat.de Im Jahr 2012 wurde die verschreibbare Höchstmenge über die Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) auf 30 mg innerhalb von 30 Tagen beschränkt. Verordnung von Arznei-, Heil- und Hilfsmitteln, Mitteilung der Kassenärztlichen Vereinigung Sachsen, November 2012. Mit der Begründung, dass die Anwendungspraxis der BtMVV mit Bezug auf die Vorgabe ärztlicher Höchstverschreibungsmengen und Verschreibungszeiträume zu bestimmten Betäubungsmitteln der Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse und den Erfordernissen der ärztlichen Praxis entsprächen, wurde diese Beschränkung 2023 aufgehoben.BR-Drucksache 680/22 vom 22. Dezember 2022.
In Österreich steht Flunitrazepam unter dem Suchtmittelgesetz. Ab Mitte Dezember 2012 wurden daher Flunitrazepam-haltige Medikamente nur mehr auf Suchtgiftrezept verschrieben. Präparate wie einst Somnubene oder Guttanotte sind nicht mehr erhältlich und werden nicht mehr hergestellt. Stattdessen werden Benzodiazepine, die langsamer anfluten, verordnet.
In den USA ist Flunitrazepam nicht als Medikament zugelassen und gilt als illegale Droge. Die Einfuhr zum „persönlichen Gebrauch“ blieb bei entsprechendem Nachweis und der Anmeldung beim Zoll jedoch lange möglich. Auf diesem Weg gelangten jährlich etwa 1,5 Millionen Einheiten Flunitrazepam (je 2 mg) legal in die USA, bis 1996 auch diese Form der Einfuhr verboten wurde. Trotz der im Vergleich zu Deutschland relativ großzügigen Verschreibungspraxis anderer Benzodiazepine besteht in vielen US-Regionen ein Schwarzmarkt für Flunitrazepam. Insbesondere im Süden der USA, entlang der Grenze zu Mexiko, ist die Substanz relativ einfach und vergleichsweise günstig erhältlich.
Film und Kunst Die US-amerikanische Filmkomödie Hangover aus dem Jahr 2009 handelt von einem Filmriss durch eine versehentliche Einnahme von „Roofies“ in einem alkoholischen Getränk. Der Film Chabrols süßes Gift aus dem Jahr 2000 des französischen Regisseurs Claude Chabrol nach dem Roman The Chocolate Cobweb beschreibt jahrelangen Missbrauch von Flunitrazepam als Schlafmittel. Der Song Baby’s Got a Temper von The Prodigy thematisiert den Konsum von Rohypnol und erhielt dafür in der Originalversion ein Radioverbot.Prodigy Single ‘Temper’ed By Radio. nme.com (englisch): abgerufen am 23. Juli 2015. Ein Song des dritten Albums The botten is nådd (2003) des schwedischen Hiphoppers Timbuktu trägt den Titel Flunitrazepam. Der Film Vollblüter aus dem Jahr 2017 beschreibt im finalen Kapitel die Verwendung von „Roofies“ zur Durchführung eines Mordes.