Der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (kurz: G6PD(H)-Mangel; Synonyme: Favismus, Favabohnen-Krankheit, manchmal auch Fabismus) ist ein angeborener Mangel des Enzyms Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase beim Menschen durch Mutation des G6PD-Gens auf dem X-Chromosom, Abschnitt q28 (Xq28). Der Mangel des Enzyms G6PD führt durch Veränderung des Zuckerstoffwechsels und zu einem vermehrten Zerfall der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) in Form einer Hämolyse. Die Symptome des G6PD-Mangels sind je nach zugrundeliegender genetischer Störung und Geschlecht des Betroffenen hoch variabel: sie reichen von Beschwerdefreiheit bis hin zu einer lebensbedrohlichen hämolytischen Krise. In den Laborwerten liegt meist eine chronische Hämolyse vor, die je nach Schweregrad zu einer mehr oder minder ausgeprägten chronischen Anämie führen kann. Neugeborene mit einem G6PD-Mangel können eine verlängerte oder besonders ausgeprägte Neugeborenengelbsucht erleiden (Icterus neonatorum). Von den schweren Verlaufsformen sind fast ausschließlich männliche Individuen betroffen.
Auf der Welt weisen zirka 1,18 Milliarden Menschen irgendeine Form des G6PD-Mangels auf.Diabetes und Co: Menschheit wird zunehmend multimorbid. In: Deutsches Ärzteblatt, 8. Juni 2015. Der G6PD-Mangel wird vorwiegend in geographischen Regionen angetroffen, in denen Malaria verbreitet war oder ist. In malariafreien Gebieten kommt er deutlich seltener vor. Individuen mit G6PD-Mangel sind weniger anfällig gegenüber schweren Verlaufsformen der Malaria, weswegen sich diese ansonsten evolutionär nachteilige Eigenschaft in der menschlichen Population halten konnte.
Die Erkrankung wurde im Zusammenhang mit dem Genuss von dicken Bohnen (Fava-Bohne, Ackerbohne, Saubohne) erstmals beobachtet, worauf der alternative Name Favismus beruht. Neben den Fava-Bohnen besitzen Substanzen wie Henna oder diverse Medikamente die Eigenschaft, hämolytische Krisen auszulösen. Im Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie wiesen verschiedene medizinische Veröffentlichungen explizit auf Komplikationen mit dem Medikament Hydroxychloroquin hin. Dieses könne bei Personen mit G6PD-Mangel zu Hämolyse sowie Mikroembolien bis hin zum Tod führen.
Die Behandlung des G6PD-Mangels richtet sich nach dessen Ausprägung und der klinischen Symptomatik. Für die Betroffenen ist das Wissen um den G6PD-Mangel entscheidend, da damit auslösende Faktoren einer hämolytischen Krise wie Fava-Bohnen oder bestimmte Medikamente vermieden werden können. Bei einer hämolytischen Krise sind sofortige Vermeidung oder Entfernung des Auslösers entscheidend. Bluttransfusionen können in seltenen Fällen erforderlich sein. Die Prognose des G6PD-Mangels hängt vom Schweregrad ab. Personen mit leichter Form des G6PD-Mangels, die über ihre Erkrankung informiert sind und entsprechende Verhaltensregeln befolgen, haben keine verminderte Lebenserwartung und eine normale Lebensqualität. Personen mit schwerem G6PD-Mangel und häufigen hämolytischen Krisen, die zudem nicht über ihre Erkrankung informiert sind, haben dagegen eine höhere Morbidität (Krankheitsanfälligkeit) als Menschen ohne G6PD-Mangel.
Ursache Normale Funktion von Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) mini|220px|Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD; EC 1.1.1.49) ist ein Enzym mit einer molaren Masse von maximal 59.289 Dalton (Da),T. Takizawa, I. Y. Huang, T. Ikuta, A. Yoshida: Human glucose-6-phosphate dehydrogenase: primary structure and cDNA cloning. In: Proc Natl Acad Sci U S A., 83(12), 1986, S. 4157–4161.G. Martini, D. Toniolo, T. Vulliamy u. a.: Structural analysis of the X-linked gene encoding human glucose 6-phosphate dehydrogenase. In: EMBO J., 5(8), 1986, S. 1849–1855. das 249 bis 515 Aminosäuren umfasst und im Raum ein Homodimer oder Homotetramer bildet. Sie gehört zur Enzymfamilie der Oxidoreduktasen und bildet eine eigene Unterfamilie der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasen. G6PD existiert in zwei Isoformen, einer kurzen und einer langen. Die lange Isoform (515 Aminosäuren) findet sich in Lymphoblasten, Granulozyten und Spermazellen. Die kurze Isoform (249 Aminosäuren) findet sich in der Leber und vor allem in den roten Blutkörperchen (Erythrozyten). Beide Isoformen binden NADP zweifach: einmal am N-terminalen Ende des Enzyms als Kofaktor (zwischen der Aminosäure 27 und 210) und einmal als strukturelles Element am C-terminalen Ende.
Das Enzym G6PD katalysiert die Umwandlung von Glucose-6-phosphat in D-Glucono-1,5-Lakton-6-phosphat (6-Phosphoglucono-δ-lakton) unter Reduktion von NADP+ zu NADPH. NADPH ist Kofaktor des Enzyms Glutathionreduktase. Dessen Substrat Glutathion liegt in seiner oxidierten Form als Dimer mit Sulfidbrücke (GSSG) vor. Glutathionreduktase löst die Sulfidbrücke des Dimers durch Reduktion, sodass zwei Monomere reduziertes Glutathion (GSH) entstehen; hierbei wird NADPH zu NADP+ oxidiert. Glutathion ist ein in fast allen Zellen des Menschen vorkommendes Tripeptid, das als Radikale reagierende Oxidantien reduziert, und daher als Radikalfänger oder auch als Antioxidans bezeichnet wird. Beispiele für im Stoffwechsel vorkommende aggressive Oxidantien sind Sauerstoffradikale, Hydroxyl-Radikale und Wasserstoffperoxid. Bestimmte Medikamente oder deren Stoffwechselintermediate reagieren ebenfalls radikalisch (z. B. Primaquin,R. J. Dern, I. M. Weinstein, G. V. Leroy, D. W. Talmage, A. S. Alving: The hemolytic effect of primaquine. I. The localization of the drug-induced hemolytic defect in primaquine-sensitive individuals. In: J Lab Clin Med., 43(2), 1954, S. 303–309. PMID 13130947.R. J. Dern, E. Beutler, A. S. Alving: The hemolytic effect of primaquine. II. The natural course of the hemolytic anemia and the mechanism of its self-limited character. In: J Lab Clin Med., 44(2), 1954, S. 171–176. PMID 13184224.E. Beutler, R. J. Dern, A. S. Alving: The hemolytic effect of primaquine. III. A study of primaquine-sensitive erythrocytes. In: J Lab Clin Med., 44(2), 1954, S. 177–184. PMID 13184225. NitrofurantoinE. L. Kimbro Jr., M. V. Sachs, J. V. Torbert: Mechanism of the hemolytic anemia induced by nitrofurantoin (furadantin); further observations on the incidence and significance of primaquine-sensitive red cells. In: Bull Johns Hopkins Hosp., 101(5), 1957, S. 245–257. PMID 13472250. oder Sulfanilamid), ebenso die Alkaloide Vicin und Convicin der Ackerbohne. Die antioxidative Funktion von Glutathion setzt voraus, dass die Substanz im reduzierten Zustand vorliegt.
Das bei Reduktion von Glutathion durch die Glutathionreduktase entstehende NADP+ wird wiederum von der G6PD zu NADPH „recycelt“. In der Bilanz trägt G6PD daher zur Aufrechterhaltung der antioxidativen Kapazität des menschlichen Körpers bei.
Pathomechanismus (Pathophysiologie) Wenn das Enzym Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) durch Veränderungen im G6PD-Gen in seiner Aktivität gemindert oder weniger als normal gebildet wird, bewirken diese Veränderungen eine Verminderung der Umwandlung von NADP in NADPH (wie auch von Glucose-6-phosphat in 6-Phosphoglucono-δ-lacton als Ausgangspunkt für weitere Schritte des Pentosephosphatwegs, s. u.). Die verminderte Umwandlung von NADP in NADPH zieht Konsequenzen im Glutathionstoffwechsel nach sich. Das Enzym Glutathionreduktase, das für die Umwandlung von oxidiertem Glutathion (ohne antioxidative Wirkung) in reduziertes Glutathion (mit antioxidativer Wirkung) unter gleichzeitiger Umwandlung von NADPH in NADP verantwortlich ist, kann aufgrund des Mangels an NADPH diese Reaktion nicht mehr wie gewöhnlich katalysieren. Als Folge dieser verminderten Reduktion von oxidiertem Glutathion sinkt die Menge an reduziertem Glutathion und damit die antioxidative Kapazität des menschlichen Körpers ab. Treten nun Substanzen mit oxidativer Wirkung (Oxidantien) im Körper auf, kann bei stark abgesunkener Menge an reduziertem Glutathion dessen antioxidative Schutzwirkung nicht aufrechterhalten werden: Durch die Oxidantien kommt es zu Schädigungen der Zellbestandteile, insbesondere der Zellmembran, aber auch von Eiweißen, letztlich zur unumkehrbaren Schädigung der betroffenen Zellen und nachfolgend zu ihrem Untergang.
Im Gegensatz zu anderen Zellen des menschlichen Körpers beziehen Erythrozyten ihre Energie fast ausschließlich aus Glucose. 90–95 % der Glucose werden über die Glykolyse zur Gewinnung von ATP und damit Energie benutzt. Die verbleibenden 5–10 % Glucose werden zur Bildung von NADPH durch G6PD und ein weiteres Enzym des Pentosephosphatwegs (6-Phosphogluconat-Dehydrogenase)Peter Karlson: Kurzes Lehrbuch der Biochemie für Mediziner und Naturwissenschaftler. ISBN 3-13-357814-6, S. 197. verwendet. Erythrozyten verfügen nicht in nennenswertem Ausmaß über G6PD-unabhängige Mechanismen zur NADPH-Gewinnung. Ist die Aktivität der G6PD vermindert, sinkt die Menge an NADPH, nachfolgend die Menge an reduziertem Glutathion. Somit verfügt der Erythrozyt über keine hinreichenden antioxidativen Schutzmechanismen mehr. Bei Menschen mit G6PD-Mangel werden durch Einwirkung von Oxidantien die Erythrozyten geschädigt und zerstört (Hämolyse). Bei schnellem Ablauf entspricht der Vorgang einer hämolytischen Krise. Ein so entstandener Mangel an Erythrozyten heißt hämolytische Anämie. Bei langsamem Ablauf entsteht eine hämolytische Anämie leichterer Ausprägung.
Da Erythrozyten auf Sauerstofftransport mittels Bindung an Hämoglobin spezialisiert sind, fallen in ihnen in besonderem Ausmaß Sauerstoffradikale an. Daher sind Erythrozyten bei einem G6PD-Mangel immer in einem gewissen Ausmaß betroffen. Je nach Genmutation und nachfolgender Veränderung des Enzyms G6PD variieren das Ausmaß der Hämolyse und die Verkürzung der Lebensdauer der Erythrozyten. Kompensatorisch wird die Bildung roter Blutkörperchen (Erythropoese) gesteigert, wobei der Kompensation Grenzen gesetzt sind.
Alle bekannten Krankheitserreger der Malaria (z. B. Plasmodium falciparum) machen eine Lebensphase in Erythrozyten durch. Die kürzere Lebensdauer der Erythrozyten bei G6PD-Mangel vermindert daher die Vermehrungs- und Fortpflanzungschance der Erreger. Dieser Zusammenhang wird für die relative schützende Wirkung eines G6PD-Mangels gegen Malaria verantwortlich gemacht.
Vererbung 150px|mini|Bild 3. Position des G6PD-Gens auf menschlichem X-Chromosom mini|150px|Bild 4. Erbgang (Biologie) des G6PD-Mangels (genetische Übertragung mit allen Kombinationen)
Das Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Gen (G6PD-Gen) befindet sich auf Abschnitt q28 des X-Chromosoms (Xq28) beim Menschen (DEHUG6 Locus; siehe Bild 3). Daher erfolgt die Vererbung des G6PD-Gens mit dem X-Chromosom (X-chromosomal; siehe Bild 4).
Wird ein verändertes oder krankhaftes G6PD-Gen auf einem X-Chromosom an die Nachkommenschaft (Kinder) weitergegeben, so ist aufgrund der X-chromosomalen Vererbung das Geschlecht der nachkommenden Betroffenen von besonderer Bedeutung. Bei einem weiblichen Nachkommen und Weitergabe eines mutierten G6PD-Gens steht auf dem zweiten X-Chromosom ein gesundes G6PD-Gen zur Verfügung (Heterozygotie). Entsprechend der X-Inaktivierung (Lyon-Hypothese) werden zufällig und ungeordnet (randomisiert) G6PD-Gene mitsamt dem X-Chromosom aktiviert oder deaktiviert. Das deaktivierte X-Chromosom mit dem damit deaktivierten G6PD-Gen kann nicht als Grundlage für die Proteinproduktion fungieren. Entsprechend werden mittels inaktiver defekter G6PD-Gene keine defekten G6PD-Enzyme produziert. Intakte inaktive G6PD-Gene werden ebenfalls nicht zur Synthese von G6PD-Enzym verwendet. Es resultieren bei den so betroffenen weiblichen Individuen zwei Gruppen von Erythrozyten – eine mit verändertem G6PD-Gen und eine mit normalem G6PD-Gen. Je nach Verteilung der beiden Gruppen, die entsprechend der zufällig ablaufenden X-Inaktivierung sehr unterschiedlich ausfallen kann, resultiert bei betroffenen Mädchen und Frauen eine hoch variable und zumeist schwache Merkmalsausprägung des G6PD-Mangels und somit – ebenfalls sehr variabel – wenig bis keine Krankheitszeichen.