Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) ist der Sammelbegriff für eine Gruppe seltener Erbkrankheiten. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von angeborenen Störungen im Bindegewebe. Die wichtigsten sichtbaren gemeinsamen Erkennungsmerkmale sind eine Überdehnbarkeit der Haut und überbewegliche Gelenke. Betroffen sind jedoch auch Gefäße, Muskeln, Bänder, Sehnen und innere Organe. Die Erkrankung kann durch das schwache Bindegewebe tödlich verlaufen, beispielsweise durch spontane Organrupturen, Aortendissektion oder Aneurysmen.
Die Erkrankung verläuft in den meisten Fällen fortschreitend.
Bisher sind zwanzig Genmutationen bekannt, die ein EDS auslösen. Die verschiedenen Mutationen führen zu einer Veränderung der Struktur, der Produktion oder der Verarbeitung von Kollagen oder von Proteinen, die mit Kollagen interagieren. Die Häufigkeit des Auftretens in der Bevölkerung wird mit 1:20.000 angenommen, somit handelt es sich bei EDS um eine seltene Erkrankung. Der häufigste Typ ist der hypermobile Typ mit einer Prävalenz von 1:5.000. Die seltensten Typen treten nur wenige Male weltweit auf. mini|Überdehnbare Haut an der Hand mini|hochkant|Überdehnbare Haut am Hals
Geschichte Das Syndrom ist eine der ältesten bekannten Ursachen von Ergüssen und Blutungen, die schon von Hippokrates 400 v. Chr. erkannt wurden.L. A. Parapia, C. Jackson: Ehlers-Danlos syndrome–a historical review. In: British Journal of Haematology. Band 141, Nummer 1, April 2008, S. 32–35, . doi:10.1111/j.1365-2141.2008.06994.x. PMID 18324963. Eine erste Fallanalyse mit abnormer Hautelastizität eines spanischen Mannes ist durch den niederländischen Chirurgen Job Janzoon von Meerkerin aus dem Jahre 1668 bekannt.J. v. Meekeren: Een rekkelijke spanjert, Hooft-stuk 29. In Heel- en Geneeskonstige Aanmerkingen, van Job vall Meekeren, in sijn leven Heelmeester der Stadt, Admiraliteyt en ’t Gasthuys binnen Amsterdam. 1668, S. 170–172. Die erste umfassende Beschreibung des Syndroms mit seinen vielen Facetten (Haut, Gelenke, Narben usw.) entstand 1891 durch den russischen Dermatologen Tschernogubow.A. N. Tschernogubow: Ein Fall von cutis laxae. In: Protokoly Moskowskawo Venere-ologitscheskawo i Dermatologitscheskawo Obtschestwa. 1891/1892, 1, S. 23–29 (cited by Steinmann et al. ). Das isolierte Zarenreich verhinderte jedoch das allgemeine Bekanntwerden der Studie, sodass Edvard Ehlers mit der Beschreibung der wesentlichen Zusammenhänge 1901 als Cutis laxaEdvard Ehlers: Cutis laxa. Neigung zu Haemorrhagien in der Haut, Lockerung mehrerer Artikulationen. In: Dermatologische Zeitung, Band 8, 1901, S. 173 f. und Henri-Alexandre Danlos 1908 mit dem Vorschlag, die Überdehnbarkeit und Zerreißbarkeit der Haut als Kardinalsymptome zu benennen, die Namensgeber des Syndroms wurden.
Andere, vorwiegend veraltete Bezeichnungen des EDS sind: Ehlers-Danlos-Meekeren-Syndrom, Meekeren-Ehlers-Danlos-Syndrom, Van-Meekeren-Syndrom Danlos-Syndrom Fibrodysplasia elastica generalisata, Cutis hyperelastica Dermatolyse Gummihaut, Indian rubber skin Tschernogubow-Syndrom Sack-Barabas-Syndrom
Klassifikation Eine EDS-Klassifikation wurde ab den späten 1960er Jahren versucht. 1986 definierte man dann zehn Typen, die 1988 anlässlich einer Konferenz in Berlin veröffentlicht wurden. Mit fortschreitenden Erkenntnissen auf molekularem und biochemischem Gebiet wurde 1997 EDS neu unterteilt. Die Villefranche-Klassifikation diente einer klinisch-vereinfachten Diagnostik des Ehlers-Danlos-Syndroms und zur Abgrenzung von Erkrankungen, die mit dem EDS überlappen (siehe Tabelle).Peter J. De Coster (Hrsg.): Oral health in prevalent types of Ehlers–Danlos syndromes. In: Oral Pathol Med. 2005, 34, S. 298–307. Es ließ sich nun die Krankheit durch sechs Typen mit ihren Haupt- und Nebenkriterien beschreiben. Darüber wurden weitere andere, exotische Formen von EDS in Einzelfällen identifiziert. Seit 2017 wird die Villefranche-Klassifikation durch die neuen Diagnosekriterien abgelöst. Die Kriterien wurden vollständig überarbeitet und aktualisiert und unterscheiden nun in 13 Typen. Folgende Beschwerdebilder werden nach den neuen Diagnosekriterien nicht mehr dem EDS Spektrum zugeordnet: Okzipitalhorn-Syndrom, Fibronectin-Mangel (EDS Typ X), familiäres Hypermobilitätssyndrom (EDS Typ XI), X-linked EDS (EDS Typ V) und Filamin A EDS.
Es besteht eine große Variabilität und Überlappung in den Symptomen zwischen den einzelnen Typen. Eine eindeutige Klassifizierung ist somit nur anhand klinischer Diagnostik und genetischer Tests bzw. Hautbiopsien möglich.
Die auslösenden Mutationen wurden identifiziert. Einzig beim hypermobilen Typ ist das auslösende Gen noch nicht bekannt.
Neue Diagnosekriterien 2017 Zeitgleich mit der Veröffentlichung von 18 Artikeln zu den Subtypen des Ehlers-Danlos-Syndroms im American Journal of Medical Genetics wurden im März 2017 auch neue Diagnosekriterien veröffentlicht. Diese sind weitaus umfassender und spezifischer als die vorherigen Villefranche-Kriterien. Ein internationales Komitee hat in verschiedenen Arbeitsgruppen die Erfahrungen der klinischen Untersuchungen und die Ergebnisse genetischer Studien zusammengeführt, auch um die Sensibilität der Ärzte für dieses Krankheitsbild zu verbessern und durch länderübergreifende Kriterien die Diagnostik und somit die Versorgung der Patienten zu verbessern. Dafür sollen neben den konkreteren Möglichkeiten zur Diagnostik auch Richtlinien zur Behandlung erarbeitet werden.
Die neuen Diagnosekriterien lösen die Villefranche-Klassifikation ab. Das Ehlers-Danlos-Syndrom wird nun in 13 Typen unterschieden.
Die Unterscheidung nach EDS-Typen
Hypermobiles EDS (hEDS, früher Typ 3): Die genetische Ursache ist bisher nicht bekannt. Die Diagnose wird nach eingehender Untersuchung klinisch gestellt. hEDS zeichnet sich vor allem durch eine Hypermobilität großer und kleiner Gelenke aus. Subluxationen und Luxationen können regelmäßig vorkommen. hEDS-Betroffene leiden oft unter Gelenkinstabilitäten und weisen häufig eine weiche, samtige Haut auf, die leicht verletzlich sein kann. Sehr häufig leiden Patienten unter chronischen Schmerzen. Die Ausprägung kann mäßig bis sehr stark sein. Rund 90 % der EDS-Betroffenen weisen chronische Schmerzen auf, wobei die höchsten Schmerz-Scores bei hEDS-Patienten gefunden wurden.Pradeep Chopra, Brad T. Tinkle, C. Hamonet, Isabelle Brock, Anne Gompel, Antonio Bulbena, Clair A. Francomano: Pain management in the Ehlers–Danlos syndromes. In: American Journal of Medical Genetics Part C Seminars in Medical Genetics. 2017, Band 175, Nummer 1, S. 212–219 .
Klassisches EDS (cEDS, früher Typ 1 und 2): Die genetische Ursache für diesen EDS-Typ findet sich zu rund 90 % in den Genen COL5A2 und COL5A. Selten liegen Mutationen in COL1A1 vor. Major-Kriterien sind eine extrem elastische Haut, die fragil und leicht verletzlich ist, atrophische Narbenbildung und eine allgemeine Gelenkhypermobilität. Daneben gibt es neun „Minor“-Kriterien, wie samtige Haut, Muskelhypotonie oder Pseudotumore.
Vaskuläres EDS (vEDS, früher Typ 4): Die genetische Ursache lässt sich in Variationen des COL3A1 Gens lokalisieren. Es gibt fünf Major-Kriterien und 12 Minor-Kriterien, die einen klinischen Anhalt auf vEDS geben. Patienten weisen häufig eine dünne, durchscheinende Haut auf, die sehr fragil und leicht verletzlich ist. Adern und Organe sind ebenso leicht verletzlich. Die Gelenke sind überbeweglich; meist handelt es sich dabei um kleine Gelenke wie Finger oder Zehen. Klumpfüße oder Bänder- und Muskelrisse können auftreten. vEDS ist lebensbedrohlich; im Median werden Betroffene 51 Jahre alt. Die Lebensspanne ist dabei weit und reicht von rund zehn bis ungefähr 80 Jahre. Häufigste Todesursache sind arterielle Dissektionen oder Rupturen.
Kyphoskoliotisches EDS (kEDS, früher Typ 6): Auslösend sind Varianten im Gen PLOD1, seltener im Gen FKBP 14. Major-Kriterien sind angeborene Muskelhypertonie, angeborene oder früh einsetzende Kyphoskoliose und eine generalisierte Hypermobilität mit (Sub-)Luxationen. Hinzu kommen Minor-Kriterien. Die Kyphoskoliose ist meist schwerwiegend und progressiv. Weitere Symptome können eine weiche, teigige Haut, atrophische Narbenbildung und schlechte Wundheilung umfassen.
Arthrochalasie EDS (aEDS, früher Typ 7 A und B): aEDS wird durch Mutationen in den Genen COL1A1 und COL1A2 verursacht. Derzeit sind rund 30 Fälle bekannt. Betroffene leiden unter ausgeprägter Gelenkhypermobilität und angeborener, bilateraler Hüftluxation. Hinzu kommen (Sub-)Luxationen der großen und kleinen Gelenke, Fußdeformitäten und Skoliose, Lordose und Kyphoskoliose können auftreten. Die Haut kann überdehnbar, samtig und leicht verletzlich sein.
Dermatosparaxis EDS (früher Typ 7C): Mutationen im ADAMTS2-Gen lösen dEDS aus. Symptome umfassen eine extrem fragile Haut, die schnell Narben bildet. Die Haut ist lose und überschüssig vorhanden. Die Gelenküberbeweglichkeit reicht von mild ausgeprägt hin zu schwerwiegend. dEDS ist sehr selten – bisher sind rund zehn Fälle bekannt.
Brittle cornea Syndrom (BCS): BCS tritt in zwei Typen auf. Variante 1 entsteht durch eine Mutation im Gen ZNF469, Variante 2 durch eine Mutation im Gen PRDM5. BCS ist durch eine voranschreitende Verdünnung der Hornhaut des Auges charakterisiert. Früh können ein Keratoglobus oder Keratokonus auftreten, sowie Kurzsichtigkeit, Hörverlust und blaue Skleren. Klassische EDS Symptome wie überbewegliche Gelenke und überdehnbare Haut werden häufig beobachtet.
Classical-like EDS (clEDS): Mutationen im TNXB-Gen führen zu clEDS. Die Haut ist meist überdehnbar und samtig, weist aber keine atrophische Narbenbildung auf. Häufig liegt eine allgemeine Gelenkshypermobilität vor, (Sub-)Luxationen können auftreten, vor allem sind die Schultern und Fußgelenke betroffen. Die Prävelenz liegt laut OrphaNet bei weniger als 1:1.000.000.
Spondylodysplastisches EDS (spEDS): spEDS wird ausgelöst durch Mutationen in den Genen B4GALT7, B3GALT6 und SLC39A13. Betroffene sind häufig klein und weisen eine Muskelhypotonie auf.
Muskulocontrakturelles EDS (mcEDS): Auslösend für mcEDS sind Mutationen in den Genen CHST14 und DSE. Charakteristisch ist eine Hautüberdehnbarkeit, eine erhöhte Hautverletzlichkeit, atrophische Narbenbildung und eine erhöhte Faltenbildung in den Handflächen. mcEDS führt zu angeborenen Kontrakturen.
Myopathisches EDS (mEDS): Mutationen im Gen COL12A1 führen zu mEDS. mEDS-Betroffene leiden an einer angeborenen Muskelhypotonie und/oder an Muskelatrophie, die sich mit zunehmendem Alter bessert. Proximale Gelenkkontrakturen und eine Gelenkhypermobilität distaler Gelenke können auftreten. Dieser Typ kann als Form einer Distalen Arthrogrypose angesehen werden und wird auch als Distale Arthrogrypose mit Gesichtsdysmorphie und Hydronephrose bezeichnet.
Periodontales EDS (pEDS): pEDS wird durch Mutationen im C1R-Gen ausgelöst. pEDS führt zu schwerwiegender, hartnäckiger Parodontitis, die bereits in der Kindheit oder im Jugendalter auftritt. Das Zahnfleisch liegt oft nicht ausreichend am Zahn an.
Kardiovalvuläres EDS (cvEDS): COL1A2-Mutationen können zu cvEDS führen. Schwerwiegend fortschreitende kardiovalvuläre Symptome, wie an der Mitralklappe, und eine überdehnbare, leicht verletzliche Haut, die zu atrophischer Narbenbildung neigt, charakterisieren cvEDS. Außerdem tritt eine Gelenkhypermobilität auf, die entweder generalisiert oder auf die kleinen Gelenke begrenzt sein kann.
Die Unterscheidung nach Gruppen
Die EDS-Typen können auch nach Gruppen sortiert werden. Die Einordnung erfolgt in diesem Fall nach Gemeinsamkeiten der auslösenden Gene.
Gruppe A: Störungen der Kollagenprimärstruktur und der Kollagenverarbeitung, dies umfasst cEDS, vEDS, aEDS, dEDS und cvEDS.
Gruppe B: Störungen der Kollagenfaltung und des Kollagen-Crosslinking, dies umfasst kEDS-PLOD1 und kEDS-FKB14.
Gruppe C: Störungen der Struktur und der Funktion der Myomatrix, dies umfasst clEDS und mEDS.