Melphalanflufenamid (INN), Synonym Melflufen, Handelsname in Deutschland Pepaxti (Zulassungsinhaber: Oncopeptides; Handelsname in den USA Pepaxto, a.H.), ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Zytostatika. Es handelt sich um ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat (PDC), das als Prodrug fungiert. Es erhielt am 17. August 2022 eine Zulassung durch die EU-Kommission für die Viertlinientherapie des multiplen Myeloms.
Eigenschaften Melflufen ist ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat, das das Einbringen der alkylierenden Wirkkomponente Melphalan in Tumorzellen durch Bindung an einen lipophilen Peptidanteil verbessert. Chemisch handelt es sich um den Ethylester eines Dipeptids aus Melphalan und der in para-Stellung fluorierten Aminosäure L-Phenylalanin (L-Melphalanyl-L-p-fluorphenylalanin-Ethylester). Aufgrund der Lipophilie kann Melflufen schnell passiv über Diffusion in die Tumorzelle eindringen. Intrazellulär wird es durch die Aminopeptidase N, die von vielen Tumorzellen überexprimiert wird, unter Freisetzung von Melphalan gespalten. Myelomzellen weisen häufig eine erhöhte Expression verschiedener Aminopeptidasen auf. Deshalb wird Melflufen bevorzugt in Tumorzellen aktiviert und dort angereichert. Die Immunzellen, vor allem die für die Immuntherapie wichtigen T-Zellpopulationen haben eine geringe Expression von Peptidasen und weisen daher nur eine geringe Sensitivität gegenüber Melflufen auf. Die hydrolytische Spaltung führt zur gesteigerten Freisetzung und Akkumulation von alkylierenden Wirkkomponenten in der Tumorzelle. Die alkylierende Aktivität führt zu einer Schädigung der DNA und Mitochondrien und in der Folge zur Apoptose der Zellen. Das klassische Melphalan besitzt diese selektive Aktivierung nicht.
Pharmazeutisch wird der Wirkstoff als Melphalanflufenamidhydrochlorid eingesetzt. Es handelt sich um ein weißes bis leicht gelbliches Pulver, das in wässrigen Medien schwer löslich und gegenüber Hydrolyse anfällig ist. Melphalanflufenamidhydrochlorid ist in verschiedenen Lösungsmitteln (z. B. Ethanol, Methanol) löslich.Assessment Report Pepaxti, Europäische Arzneimittelagentur, 23. Juni 2022.
Anwendungsgebiet Melflufen ist in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom angezeigt, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, deren Erkrankung gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär ist und die ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der letzten Therapie gezeigt haben. Bei Patienten mit vorangegangener autologer Stammzelltransplantation sollte die Zeit bis zur Progression nach der Transplantation mindestens 3 Jahre betragen.
In der EU ist Melflufen seit August 2022 zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms zugelassen.Eintrag EU/1/22/1669 im EU-Register für Humanarzneimittel. Europäische Kommission; abgerufen am 3. Juli 2023. Die Zulassung beruht auf den Daten der Studien HORIZON und OCEAN.
Die FDA hatte im Februar 2021 basierend auf den Daten der HORIZON-Studie für die USA eine beschleunigte Zulassung erteilt.FDA-Approved Drugs, NDA 214383, abgerufen am 6. April 2021. Die FDA kam im Sommer 2021 zu dem Schluss, dass die konfirmatorische OCEAN-Studie den für die Accelerated Approval erforderlichen klinischen Nutzen in der Subpopulation trotz längerem progressionsfreiem Überleben (PFS) gegenüber Pomalidomid nicht bestätigte. Zudem sah sie ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die ursprünglich zugelassene Population. Darauf beantragte die FDA 2022 den Entzug der Marktzulassung.FDA looks to pull approval for Oncopeptides' troubled multiple myeloma drug Pepaxto, Fierce Pharma, 8. Dezember 2022.
Die EMA bewertete dieselben Daten in einer enger definierten Patientenpopulation anders und erteilte eine reguläre Zulassung. Die EMA bewertete zusätzliche Analysen der OCEAN-Daten, definierte eine engere Indikation als die ursprüngliche US-Zulassung, und kam zu dem Schluss, dass in dieser selektierten Patientengruppe der Nutzen die Risiken überwiegt.
Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion.
Einzelnachweise
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