Pharmakologische Daten Verabreichungsweg Oral (Einnahme) Plasmaeiweißbindung 97 % Maximaler Plasmaspiegel 7–14 Stunden (Median)1–24 Stunden (Bereich) Halbwertszeit 57 Stunden(32–90 Stunden) Metabolisierung Hepatisch, vorwiegend CYP3A, wenig: CYP2C8, CYP2J2 Ausscheidung Fäzes (92 %)

Omaveloxolon ist ein Arzneistoff, der unter dem Namen Skyclarys (Hersteller: Reata Pharmaceuticals) im Februar 2023 in den USA zugelassen wurde zur Behandlung der Friedreich-Ataxie. Dies ist eine fortschreitend verlaufende seltene Erbkrankheit, die das Nervensystem schädigt und durch Koordinations- und Gehstörungen gekennzeichnet ist.

Das Mittel wird oral angewendet (eingenommen).

Chemisch-physikalische Eigenschaften Omaveloxolon ist weißer bis fast weißer, amorpher Feststoff und im Wässrigen über den physiologischen pH-Bereich praktisch unlöslich.

Omaveloxolon ist ein synthetisches Triterpenoid aus der Gruppe der Oleanane und hat sieben chirale Zentren. Strukturell verwandt ist das Bardoxolon.

Wirkungsmechanismus Es wurde gezeigt, dass Omaveloxolon den Nrf2-Signalweg (Nrf2 steht für: Nuclear factor (Erythroid-derived 2) related factor 2) aktiviert, der an der zellulären Reaktion gegenüber oxidativem Stress beteiligt ist. Auf welche Weise genau der therapeutische Effekt zustande kommt, ist nicht bekannt.

Therapeutische Verwendung Anwendungsgebiet Omaveloxolon ist angezeigt für die Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 16 Jahren. Omaveloxolon ist oral wirksam.

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen Als häufigste Nebenwirkungen wurden ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT) und der Aspartat-Aminotransferase (ASAT), Anzeichen von Leberschäden, Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Durchfall und Muskel-Skelett-Schmerzen beobachtet.

Klinische Prüfung Die Zulassung beruht auf den Daten einer doppelblinden, randomisierte, placebokontrollierten Phase-II-Studie (MOXIe-Studie) an 103 Patienten im Alter von 16 bis 40 Jahren mit genetisch bestätigter Friedreich-Ataxie. Sie erhielten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder Omaveloxolon oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die Änderung der Punktzahl nach der modifizierten Friedreich's Ataxia Rating Scale (mFARS-Score) nach 48 Wochen. Mit der mFARS wird das Fortschreiten der Krankheit hinsichtlich von Fähigkeiten wie Schlucken und Sprechen, Koordination der oberen und unteren Extremitäten und Stabilität der aufrechten Körperhaltung, beurteilt. Personen, die Omaveloxolon erhielten, schnitten beim mFARS signifikant besser ab als Personen, die Placebo erhielten.

In einer post-hoc-Analyse wurden bei mit Omaveloxolon behandelten Patienten nach 3 Jahren niedrigere mFARS-Scores festgestellt als bei einer Vergleichsgruppe unbehandelter Patienten aus einer Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf. Die Daten sind nur begrenzt aussagekräftig, da sie außerhalb einer kontrollierten Studie erhoben wurden.

Sonstiges Omaveloxolon wurde im Februar 2023 von der Food and Drug Administration (FDA) nach einem beschleunigten Verfahren zugelassen. Es ist das erste für die Behandlung der Friedreich-Ataxie zugelassene Arzneimittel. Im Februar 2024 folgte die EU-Zulassung.

Omaveloxolon hat den Status eines Arzneimittels gegen seltene Krankheiten (Orphan-Arzneimittel).

Literatur David A. Lynch, Marshall H. Chin, Martin B. Delatycki, S. H. Subramony, Manuela Corti, J. Chad Hoyle, Sylvia Boesch, Wolfgang Nachbauer, Caterina Mariotti, Katherine D. Mathews, Paola Giunti, George Wilmot, Theresa A. Zesiewicz, Susan Perlman, Angie Goldsberry, Megan A. O’Grady, Colin J. Meyer: Safety and Efficacy of Omaveloxolone in Friedreich Ataxia (MOXIe Study). In: Annals of Neurology. 2021, Band 89, Nummer 2, S. 212–225. DOI:10.1002/ana.25934. David A. Lynch, Joseph Johnson: Omaveloxolone: potential new agent for Friedreich ataxia. In: Neurodegenerative disease management. 2021, Band 11, Nummer 2, S. 91–98. DOI:10.2217/nmt-2020-0057. Theresa A. Zesiewicz, Joshua Hancock, Shaila Ghanekar, Sheng-Han Kuo, Carlos A. Dohse, Joshua Vega: Emerging therapies in Friedreich’s Ataxia. In: Expert Review of Neurotherapeutics. 2020, Band 20, Nummer 12, S. 1215–1228. DOI:10.1080/14737175.2020.1821654. Victoria Profeta, Kellie McIntyre, McKenzie Wells, Courtney Park, David R Lynch: Omaveloxolone: an activator of Nrf2 for the treatment of Friedreich ataxia. In: Expert Opinion on Investigational Drugs. 2023, S. 1–13. DOI:10.1080/13543784.2023.2173063.

Weblinks

Einzelnachweise INN Recommended List 75, World Health Organisation (WHO), 9. März 2016.

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Scott A. Reisman, Chun-Yue I. Lee, Colin J. Meyer, Joel W. Proksch, Keith Ward: Topical application of the synthetic triterpenoid RTA 408 activates Nrf2 and induces cytoprotective genes in rat skin. In: Archives of Dermatological Research. 2014, Band 306, Nummer 5, S. 447–454, DOI:10.1007/s00403-013-1433-7.

Eintrag EU/3/18/2037 im EU-Register für Orphan-Arzneimittel, Europäische Kommission. Abgerufen am 12. März 2023.

Eintrag 461214 (Behandlung der Behandlung der Friedreich-Ataxie) in der Datenbank Orphan Drug Designations and Approvals, FDA, abgerufen am 12. März 2023.

Eintrag 461114 (Behandlung des malignen Melanoms im Stadium IIb bis IV) in der Datenbank Orphan Drug Designations and Approvals, FDA, abgerufen am 12. März 2023.

EU/3/18/2037: Orphan designation for the treatment of Friedreich’s ataxia , Europäische Arzneimittelagentur, Juni 2018

FDA approves first treatment for Friedreich’s ataxia, Food and Drug Administration, 28. Februar 2023.

David A. Lynch, Marshall H. Chin, Martin B. Delatycki, S. H. Subramony, Manuela Corti, J. Chad Hoyle, Sylvia Boesch, Wolfgang Nachbauer, Caterina Mariotti, Katherine D. Mathews, Paola Giunti, George Wilmot, Theresa A. Zesiewicz, Susan Perlman, Angie Goldsberry, Megan A. O’Grady, Colin J. Meyer: Safety and Efficacy of Omaveloxolone in Friedreich Ataxia ( MOXIe Study). In: Annals of Neurology. 2021, Band 89, Nummer 2, S. 212–225. doi:10.1002/ana.25934.

Eintrag EU/1/23/1786 im EU-Register für Humanarzneimittel, Europäische Kommission.

Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Orphan-Arzneimittel Kategorie:Polycyclische aliphatische Verbindung Kategorie:Decalin Kategorie:Alkylcyclohexan Kategorie:Cyclohexenon Kategorie:Nitril Kategorie:Propansäureamid Kategorie:Difluormethylverbindung Kategorie:Alkylcyclohexen