Als Quorum Quenching (QQ; von engl. to quench, löschen) bezeichnet man die Hemmung der Quorum-Sensing-Erkennung, die durch unterschiedliche Mechanismen ausgelöst werden kann.Sudheer Yada, B. Kamalesh, Siddharth Sonwane, Indra Guptha, und R. K. Swetha: Quorum Sensing Inhibition, Relevance to Periodontics. In: Journal of International Oral Health, Band 7, Nummer 1, S. 67-69, Januar 2015, , PMID 25709373, (freier Volltext). Bakterien kommunizieren in ihrer Population über kleine Signalmoleküle und regulieren über Quorum Sensing die Bildung pathogener Phänotypen, wie beispielsweise die Bildung infektiöser Schleimschichten und die Synthese von Virulenzfaktoren. Chemische Hemmstoffe, die diese Kommunikation stören, können den Mechanismus des Quorum Quenchings induzieren und dann antimikrobiell wirken.Christel Vollstedt und Wolfgang Streit: Sprachstörungen in der Welt der Mikroben Quorum Quenching. In: Biologie in unserer Zeit, Band 51, 2021, , (freier Volltext). Einige QQ induzierende Verbindungen sind in Pflanzen, Pilzen, Algen und Schwämmen gefunden und inzwischen synthetisch hergestellt worden. Im Gegensatz zu herkömmlichen Antibiotika, die pathogene Mikroorganismen abtöten, verändern diese Wirkstoffe über Quorum Quenching nur den Phänotyp der Bakterien. Die gefürchtete Selektion zur Ausbildung bakterieller Antibiotikaresistenzen findet dabei nicht statt.Rakesh Sikdar und Mikael Elias: Quorum quenching enzymes and their effects on virulence, biofilm and microbiomes: a review of recent advances. In: Expert Review of Anti-Infective Therapy, Band 18, Nummer 12, S. 1221-1233, Dezember 2020, , (freier Volltext). QQ wird bereits erfolgreich in verschiedenen industriellen Branchen zur Bekämpfung pflanzenpathogener Mikroorganismen eingesetzt.Jinhui Huang, Yahui Shi, Guangming Zeng, Yanling Gu, Guiqiu Chen, Lixiu Shi, Yi Hu, Bi Tang und Jianxin Zhou: Acyl-homoserine lactone-based quorum sensing and quorum quenching hold promise to determine the performance of biological wastewater treatments: an overview. In: Chemosphäre, Band 157, S. 137–151, August 2016, .
Quorum Quenching, QQ mini|250px|Staphylococcus aureus Biofilm
Quorum Quenching, kann entweder durch enzymatische Zerstörung der bakteriellen Signalmoleküle oder durch Wechselwirkungen mit spezifisch wirkenden Hemmstoffen stattfinden.Sudheer Yada, B. Kamalesh, Siddharth Sonwane, Indra Guptha, and R. K. Swetha: Quorum Sensing Inhibition, Relevance to Periodontics. In: Journal of International Oral Health, Band 7, Nummer 1, S. 67-69, Januar 2015, , PMID 25709373, (freier Volltext). Eine Signalstörung in komplexen mikrobiellen Gemeinschaften führt zu Veränderungen der bakteriellen Verhaltensweisen und der Zusammensetzung der Population.Rakesh Sikdar und Mikael Elias. Quorum quenching enzymes and their effects on virulence, biofilm and microbiomes: a review of recent advances. In: Expert Review of Anti-Infective Therapy, Band 18, Nummer 12, S. 1221-1233, Dezember 2020, , PMID 32749905, (freier Volltext). Es können unterschiedliche Stoffwechselvorgänge, wie beispielsweise das Infektionsverhalten, die Pathogenität, die Motilität, die Toxinproduktion, die Biofilmbildung und die Populationsgröße von Bakterien beeinflusst und blockiert werden. Viele Bakterien haben die Eigenschaft, zwischen der planktonischen und der sessilen Lebensweise zu wechseln. Besiedeln Mikroorganismen Oberflächen, bilden sie ab einer bestimmten Populationsdichte Biofilme, in denen sie gut geschützt sind, da Biofilme gegenüber Antibiotika Diffusionsbarrieren bilden. Auch gegenüber dem Abwehrsystem des Wirtsorganismus sind sie abgeschirmt. QQ auslösende Wirkstoffe können Biofilme kontrollieren und somit therapeutischen Wirkstoffe der Zukunft sein. mini|250px|Biofilmbildung von Bakterien Bakterien vermögen über Quorum Quenching ihre eigenen QS gesteuerten Prozesse zu regulieren, indem sie ihre Autoinduktoren bei Bedarf abbauen und recyceln. So verhindern sie die Anreicherung toxischer Metabolite. Bauen Mikroorganismen in einer gemischten Population über QQ fremde Signalmoleküle ab, verschaffen sie sich gegenüber Konkurrenten einen Vorteil. Sie sind in Bezug auf Nahrungsangebote und Platz begünstigt und erhalten dadurch wesentliche Wachstumsvorteile.Zahid Ur. Rehman und TorOve Leiknes: Quorum-Quenching Bacteria Isolated From Red Sea Sediments Reduce Biofilm Formation by Pseudomonas aeruginosa. In: Frontiers in Microbiology, Band 9, S. 1354, 17. Juli 2018, , (freier Volltext). Da viele pathogene Eigenschaften von Bakterien über QS reguliert werden, kann ein künstlich herbeigeführtes Quorum Quenching durch Verabreichung von Inhibitoren eine Alternative zur konventionellen Antibiotikatherapie oder eine synergistische Therapie darstellen.Christel Vollstedt und Wolfgang Streit: Sprachstörungen in der Welt der Mikroben, Quorum Quenching. In: Biologie in unserer Zeit, Band 51, Nummer 2, 2021, , (freier Volltext).
Hemmung des Quorum Sensing Systems durch Quorum Quenching
Das QQ-System kann auf verschiedenen Ebenen ausgelöst werden: Blockierung der Signalmolekülsynthese durch Inhibitoren oder Substratanaloga, enzymatische Spaltung und Modifikation der Signalmoleküle, Hemmung der Wechselwirkungen von Signalmolekülen mit Rezeptorproteinen, Hemmung und Neutralisierung der freien Signalmoleküle durch freie Antikörper.Christel Vollstedt und Wolfgang Streit: Sprachstörungen in der Welt der Mikroben, Quorum Quenching. In: Biologie in unserer Zeit, Band 51, Nummer 2, 2021, , (freier Volltext).
Blockierung der Signalmolekülsynthesen durch Inhibitoren
Acylhomoserinlactone (AHL) sind in gramnegativen Bakterien weit verbreitete intrazelluläre Signalmoleküle. Die Biosynthese verläuft ausgehend von einem Hauptaminosäuresubstrat dem S-Adenosylmethionin (SAM) und einem 6-Kohlenstoff-Acyl-Carrier-Protein, die durch die Acyl-Homoserinlactonsynthase zu einem Lactonring mit Acylseitenkette vereint werden.Matthew R. Parsek, Dale L. Val, Brian L. Hanzelka, John E. Cronan, Jr. und E. P. Greenberg: Acyl homoserine-lactone quorum-sensing signal generation. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Band 96, Nummer 8, S. 4360–4365, 13. April 1999, , (freier Volltext). Eine Hemmung der Biosynthese kann zum einen durch fehlerhafte Bildung der Vorläufermoleküle erwirkt oder durch eine Blockierung der AHL-Synthase selbst bedingt werden. mini|250px|Kurkuma Curcumin, der Hauptbestandteil des Gewürzes Kurkuma, ein Diarylheptanoid, hemmt die Synthese der Signalmoleküle in Pseudomonas aeruginosa, und vermindert dadurch die Pathogenität.Andréia Bergamo Estrela und Wolf-Rainer Abraham: Combining Biofilm-Controlling Compounds and Antibiotics as a Promising New Way to Control Biofilm Infections. In: Pharmaceuticals, Band 3, Nummer 5, S. 1374-1393, 2010, , (freier Volltext). Triclosan hemmt nur in subletalen Konzentrationen die SAM-Synthese. Natürliche Fimbrolide, halogenierte Furanone aus der marinen Rotalge Delisea pulchra können die Synthese der AHL-Autoinduktoren in Bakterien, oder auch die Synthese der AI-2 Signalmoleküle in Vibrio stören. Durch kovalente Bindung des Furanons wird das Enzym LuxS-Signalsynthase gehemmt. Zusätzlich blockieren bromierte Furanone in Vibrio die Luziferase-Aktivität, und verringern dadurch die Biolumineszenz.Weining Zhao, Nicola Lorenz, Prof. Dr. Kirsten Jung und Prof. Dr. Stephan A. Sieber: Fimbrolide Natural Products Disrupt Bioluminescence of Vibrio By Targeting Autoinducer Biosynthesis and Luciferase Activity. In: Angewandte Chemie International Edition, Band 55, Nummer 3, S. 1187-91, Januar 2016, . In Escherichia coli und in Bacillus subtilis haben Fimbrolide einen Einfluss auf das Schwarmverhalten, wodurch sie das koordinierte Verhalten von Bakterien innerhalb der Population beeinflussen. In einem Mausmodell konnte gezeigt werden, dass Furanone die Biofilmbildung und damit die Virulenz von Pseudomoas aeruginosa reduzierten und das Überleben der Versuchstiere verlängerten. Inzwischen wurden eine Reihe synthetischer Derivate dieser Verbindungen produziert, die jedoch eine deutlich geringere QQ-Wirkung aufweisen als die natürlichen Verbindungen.Dr. Sina Rütschlin und Dr. Thomas Böttcher: Inhibitors of Bacterial Swarming Behavior. In: Chemistry, Band 26, Nummer 5, S. 964–979, 20. Januar 2020, , (freier Volltext).
Hemmung der Signalmolekülsynthese durch Substratanaloga
S-Adenosylmethionin und Acyl-Acyl-Carrier-Protein können durch strukturelle Analoga wie beispielsweise S-Adenosyl-L-homocystein, S-Adenosyl-L-cystein, Butyryl-S-Adenosylmethionin und Sinefungin substituiert werden und die Synthese der Signalmoleküle AI-1 blockieren.Sudheer Yada, B. Kamalesh, Siddharth Sonwane, Indra Guptha, and R. K .Swetha: Quorum Sensing Inhibition, Relevance to Periodontics. In: Journal of International Oral Health, Band 7, Nummer 1, Januar 2015, S. 67–69; , PMID 25709373. Das Substratanalogon Sinefungin, ein Nukleosid-Analogon, hemmt bei Streptococcus pneumoniae die Synthese des Signalmoleküls Al-2 und blockiert die S-Adenosylmethionin-abhängigen Methyltransferasen. Dadurch wird die Kolonisation der Erreger und die Bildung pathogener Biofilme in vivo reduziert. Bereits bestehende Biofilme werden jedoch in ihrer Matrixstruktur nicht verändert und abgebaut. Diese bakteriostatische Wirkung auf sich teilende Bakterien konnte auch in andere Bakterienkulturen nachgewiesen werden.Mukesh Kumar Yadav, Seok-Won Park, Sung-Won Chae, und Jae-Jun Song: Sinefungin, a Natural Nucleoside Analogue of S-Adenosylmethionine, Inhibits Streptococcus pneumoniae Biofilm Growth. In: BioMed Research International, S. 156987, 2014, , (freier Volltext). Auch in dem QS-Systemen von dem gramnegativen Bakterium Burkholderia glumae, bei dem das Signalmolekül TofI mit dem Rezeptor TofR die Synthese von Toxoflavin, dem Toxin, reguliert, kann der Inhibitor J8-C8 kompetitiv das Acyl-ACP-Carriers-Molekül bei der Synthese hemmen. Die Toxinproduktion von Burkholderia glumae ist dann blockiert. Dieses pflanzenpathogene Bakterium verursacht in Tomaten und Paprikapflanzen Welksymptome und ruft Reiskornfäule hervor.Christel Vollstedt und Wolfgang Streit. Sprachstörungen in der Welt der Mikroben, Quorum Quenching. In: Biologie in unserer Zeit, Band 51, Nummer 2, 2021, , (freier Volltext).
Enzymatische Spaltung der Signalmoleküle
Signalmoleküle können durch drei verschiedene natürlich vorkommende Enzymarten abgebaut oder chemisch modifiziert werden. Zu diesen Enzymen gehören Amidasen, Lactonasen, Deaminasen, Decarboxylasen und OxidoreduktasenFang Chen, Yuxin Gao, Xiaoyi Chen, Zhimin Yu und Xianzhen Li: Quorum quenching enzymes and their application in degrading signal molecules to block quorum sensing-dependent infection. In: International Journal of Molecular Sciences, Band 14, Nummer 9, S. 17477-500, 2013, , (freier Volltext)., die in verschiedenen Mikroorganismen, in Archaeen und in Eukaryoten gefunden worden sind. AHL-Lactonasen hydrolysieren in den AHL-Signalmolekülen den Lactonring. Amidasen spalten die Peptidbindung zwischen Acylkette und Lactonring. Oxidoreduktasen oxidieren oder reduzieren die Acylketten.Yi-Han Lin 1, Jin-Ling Xu, Jiangyong Hu, Lian-Hui Wang, Say Leong Ong, Jared Renton Leadbetter und Lian-Hui Zhang: Acyl-homoserine lactone acylase from Ralstonia strain XJ12B represents a novel and potent class of quorum-quenching enzymes. In: Molecular Microbiology, Band 47, Artikel 3, S. 849–60, Februar 2003, , (freier Volltext). Die Verminderung der spezifischen Ligand-Rezeport Wechselwirkungen führt zu einer Blockierung der QS-Signalübertragung.