Tyrosinkinase-Inhibitoren sind Hemmstoffe, die verschiedene Enzyme aus der Gruppe der Tyrosinkinasen hemmen.Doriano Fabbro, Frank McCormick: Protein Tyrosine Kinases: From Inhibitors to Useful Drugs. Cancer Drug Discovery and Development. Springer Science & Business Media, 2007, ISBN 978-1-59259-962-2. S. 1ff. Einige Tyrosinkinase-Inhibitoren sind Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Im medizinischen Sinne werden darunter chemische Substanzen verstanden, die speziell für die Hemmung von bestimmten Tyrosinkinasen entworfen und optimiert wurden (sogenannte designer drugs). Es gibt auch monoklonale Antikörper gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen. Diese werden jedoch im Allgemeinen nicht als „Tyrosinkinase-Inhibitoren“ bezeichnet. Tyrosinkinase-Inhibitoren gehören zu den Proteinkinaseinhibitoren.
Seit etwa den 1990er Jahren ist bekannt, dass dysregulierte Tyrosinkinasen häufig eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen spielen. So wurde das Konzept entwickelt, diese Tyrosinkinasen spezifisch mit Inhibitoren zu hemmen, um die Tumorerkrankung damit zu behandeln. Dass dies tatsächlich möglich ist, zeigte sich überzeugend bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Bei der CML ist die dauerhaft aktivierte und dysregulierte ABL-Tyrosinkinase Ursache der Erkrankung. Durch den Einsatz des neu entwickelten Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib konnten sehr gute Behandlungserfolge erzielt werden.Chronisch myeloische Leukämie: Früher tödlich, heute chronisch, Webseite des Deutschen Ärzteblattes vom 24. September 2017, abgerufen am 4. Dezember 2021. Heute gelten Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib und andere) als Standard bei der Behandlung der CML.
Dieser Erfolg hat der Forschung an spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren großen Auftrieb gegeben, und mittlerweile befindet sich eine große Zahl von derartigen Substanzen in der präklinischen Testung oder schon im klinischen Einsatz. Tyrosinkinase-Inhibitoren wirken wesentlich spezifischer und haben meistens ein geringeres Nebenwirkungsspektrum als herkömmliche Zytostatika.
Sunitinib war der erste Tyrosinkinaseinhibitor, der zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms in der Erstlinie zugelassen wurde (in Deutschland).
Im Handel befindliche Tyrosinkinase-Inhibitoren Tyrosinkinase-InhibitorHandelsnameHerstellerHemmung vonTyrosinkinasenAnwendungsgebiet(Indikation)Datum derErst-ZulassungAcalabrutinibCalquenceAstraZenecaBTKChronische lymphatische Leukämie (CLL)Mantelzelllymphom (MCL)USA: 31. Okt. 2017EU: 5. Nov. 2020AfatinibGiotrif (EU), Gilotrif (USA)Boehringer IngelheimERBB-Familie, d. h. EGFR1/HER1 (ERBB1),HER2/c-neu (ERBB2),HER3 (ERBB3)und HER4 (ERBB4)Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)USA: 12. Jul. 2013EU: 25. Sept. 2013AlectinibAlecensaRocheALKNicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit ALK-MutationUSA: 11. Dez. 2015EU: 16. Feb. 2017AxitinibInlytaPfizerVEGFR, PDGFRA/B,PDGFRA: platelet-derived growth factor receptor alpha, Rezeptor alpha für Wachstumsfaktor aus Thrombozyten KIT, …Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC)USA: 27. Jan. 2012EU: 03. Sep. 2012BosutinibBosulifPfizerABL1, SRC, …Chronische myeloische Leukämie (CML)USA: 4. Sep. 2012EU: 27. März 2013BrigatinibAlunbrigTakedaALKALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)USA: 28. Apr. 2017EU: 22. Nov. 2018CabozantinibCometriq (MTC)Cabometyx (RCC, HCC)Exelixis (USA),Ipsen Pharma (EU)RET, MET, VEGFR2, …Schilddrüsenkarzinom (MTC)Nierenzellkarzinom (RCC)Leberzellkarzinom (HCC)USA: 29. Nov. 2012 (Cometriq), 25. Apr. 2016 (Cabozantinib)EU: 21. März 2014 (Cometriq),09. Sep. 2016 (Cabozantinib)CrizotinibXalkoriPfizerALK, ROS1, METNicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit ALK-MutationUSA: 26. Aug. 2011EU: 23. Okt. 2012DasatinibSprycelBristol-Myers SquibbABL1, …Chronische myeloische Leukämie (CML)BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (ALL)USA: 28. Jun. 2006Zulassung durch die FDA für CML und ALL bei Versagen oder Intoleranz einer vorangegangenen Imatinib-haltigen Therapie ()EU: 23. Dez. 2005Zulassung als Orphan-Arzneimittel für die CML und BCR-ABL-positive ALL Stellungnahme der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf).DeucravacitinibSotyktuBristol-Myers SquibbTYK2Psoriasis vulgarisUSA: 9. September 2022U.S. Food and Drug Administration Approves Sotyktu™ (deucravacitinib), Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis; PM BMS vom 9. September 2022, abgerufen am 3. Februar 2023EU: 24. März 2023EnsartinibEnsacoveXcoveryALK, ROS1, METNicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit ALK-MutationUSA: 18. Dez. 2024EU: ErlotinibTarcevaRocheEGFR1, …Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)PankreaskarzinomUSA: 18. Nov. 2004Zulassung durch die FDA für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie () USA: 2. Nov. 2005Zulassung durch die FDA für die Kombinationstherapie mit Gemcitabine bei inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom ()EU: 19. Sep. 2005Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie und bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Kombination mit Gemcitabine (Zulassungsinformation der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf))FutibatinibLytgobiAstraZenecaFGFR2Cholangiokarzinom mit aktivierenden FGFR2-MutationenUSA: 30. September 2022EU: 24. Jun. 2009GefitinibIressaAstraZenecaEGFR, …Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-MutationenUSA: 2. Mai 2003 (PDF; 25 kB).,stark eingeschränkt17. Jun. 2005Nachdem sich in den INTACT1- und INTACT2-Studien keine Lebensverlängerung bei Iressa versus Placebo zeigte (), schränkte die FDA die Zulassung auf Patienten ein, die Iressa schon erhalten hatten und nach Ansicht der behandelnden Ärzte davon profitierten ()EU: 24. Jun. 2009Iressa-Zulassungstext der EMEA(pdf).GilteritinibXospataAstellasFLT3/AXLAkute myeloische Leukämie (AML) mit FLT3-MutationUSA: 28 Nov. 2018EU: 24. Okt. 2019IbrutinibImbruvicaPharmacyclicsJanssenBTKMantelzelllymphom (MCL)Chronische Lymphatische Leukämie (in den USA)USA: 13. Nov. 2013FDA approves Imbruvica for rare blood cancer.EU: 20. Okt. 2014ImatinibGlivec (EU)Gleevec (USA)NovartisABL1, KIT, PDGFRA, PDGFRB, …Chronische myeloische Leukämie (CML)GISTBCR-ABL-positive akute lymphatische LeukämieDermatofibrosarcoma protuberansspezielle Fälle von Myeloproliferativen Neoplasien mit Umlagerung des Gens für den Plättchenfaktor-Rezeptor beta PDGFRB oder Hypereosinophilen Syndromen/Eosinophilenleukämiemit dem Fusionsgen FIP1L1-PDGFRAUSA: 18. Apr. 2003FDA infopage Gleevec (Imatinib Mesylate), speziell Regulatory history including approval letters and reviews from Drugs@FDAEU: 7. Nov. 2001(verlängert am 7. Nov. 2006)Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Glivec (pdf) der Europäischen Arzneimittelagentur.LapatinibTykerb (USA)Tyverb (EU)GlaxoSmithKlineERBB2, …Brustkrebs (HER2/neu+)USA: 13. März 2007Zulassung für die Kombinationstherapie mit Capecitabin (Xeloda®) bei Patientinnen mit HER2/neu-positiven Brustkrebs, die bereits eine vorangegangene Therapie mit Anthracyclinen, Taxanen und Trastuzumab (Herceptin®) hinter sich gebracht haben (FDA Approves Tykerb for Advanced Breast Cancer Patients)EU: 10. Jun. 2008Zulassungsinformtion der Europäischen Arzneimittelagentur.LenvatinibLenvimaEisaiVEGFSchilddrüsenkarzinomLeberzellkarzinomNierenzellkarzinomUSA: 16. Feb. 2015U.S. FDA APPROVES ANTICANCER AGENT LENVIMA™ (LENVATINIB MESYLATE) AS TREATMENT FOR RADIOACTIVE IODINE-REFRACTORY DIFFERENTIATED THYROID CANCER, PM Eisai vom 16. Februar 2015.EU: 1. Jun. 2015EISAI RECEIVES EUROPEAN COMMISSION APPROVAL OF ANTICANCER AGENT LENVIMA® FOR TREATMENT OF ADVANCED THYROID CANCER REFRACTORY TO RADIOACTIVE IODINE, PM Eisai vom 1. Juni 2015.MomelotinibOjjaara (USA)Omjjara (EU)GlaxoSmithKlineJAK2Primäre oder Sekundäre MyelofibroseUSA: 15. September 2023EU: 25. Januar 2024MidostaurinRydaptNovartisFLT3Akute myeloische Leukämie (AML) mit FLT3-Mutation, MastozytoseUSA: 28. Apr. 2017EU: 18. Sep. 2017NeratinibNerlynxPierre FabreERBB1, ERBB2 und ERBB4Brustkrebs (HER2/neu+)USA: 17. Juli 2017FDA approves neratinib for extended adjuvant treatment of early stage HER2-positive breast cancer, PM FDA, abgerufen am 27. Oktober 2019.EU: 31. Aug. 2018Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, EPAR der EMA, abgerufen am 27. Oktober 2019.NilotinibTasignaNovartisABL1, KIT, PDGFRA, PDGFRB, ....Chronische myeloische Leukämie (CML)USA: 29. Okt. 2007Zulassung durch die FDA bei CML in chronischer oder akzelerierter Phase und Imatinib-Unverträglichkeit oder -Unwirksamkeit, EU: 19. Nov. 2007NintedanibVargatef, OfevBoehringer IngelheimVEGF, FGF, PDGF, ....Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)LungenfibroseUSA: 15. Okt. 2014 (Ofev)EU: 21. Nov. 2014 (Vargatef), 14. Jan. 2015 (Ofev)Osimertinib TagrissoAstraZenecaEGFR-Mutation T790MNicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit T790M-EGFR-Mutation USA: 13. Nov. 2015EU: 01. Feb. 2016PazopanibVotrientNovartisVEGFR, PDGFR, KITNierenzellkarzinombestimmte Typen des WeichteilsarkomsUSA: 19. Okt. 2009EU: 14. Jun. 2010PirtobrutinibJaypircaLillyBTKMantelzelllymphom (MCL),Chronische lymphatische Leukämie (CLL)USA: 27. Jan 2023 (MCL), 1. Dez. 2023 (CLL)EU: 30. Okt. 2023PonatinibIclusigAriadABL1, SRC, FLT3, FGFR, VEGFR, …Chronische myeloische Leukämie (CML)BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (BCR-ABL+ ALL)USA: 14. Dez. 2012EU: 01. Jul. 2013QuizartinibVanflytaDaiichi SankyoFLT3Akute myeloische Leukämie (AML) mit FLT3-ITD-MutationUSA: 20. Juli 2023EU: 6. Nov. 2023RegorafenibStivargaBayerVEGFR2, …metastasiertes Kolorektales Karzinom (mCRC)gastrointestinaler Stromatumor (GIST)Leberzellkarzinom (HCC)USA: 27. Sep. 2012EU: 26. Aug. 2013RuxolitinibJakafi (USA), Jakavi (EU), Opzelura (USA, EU)IncyteNovartisJAK2, …Myelofibrose (MF)Polycythaemia vera (PV)Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)USA: Jakafi 16. Nov. 2011, Opzelura 21. Sep. 2021EU: Jakavi 23. Aug. 2012, Opzelura positive opinion 23 Feb. 2023SorafenibNexavar, div. Generikau. a. BayerVEGFR2, VEGFR3, …NierenzellkarzinomLeberzellkarzinomSchilddrüsenkarzinomUSA: 01. Dez. 2005EU: 19. Jul. 2006SunitinibSutent, div. Generikau. a. PfizerVEGFR1-3, PDGFRA, PDGFRB, KIT, FLT3Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (mRCC)Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)USA: 26. Jan. 2006EU: 19. Jul. 2006TofacitinibXeljanz, div. Generikau. a. PfizerJAK3, …Rheumatoide Arthritis (RA)Colitis ulcerosa (CU)USA: 06 Nov. 2012 EU: 22.03.2017VandetanibCaprelsaGenzymeRET, VEGFR, …Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) mit RET-MutationUSA: 06. Apr. 2011EU: 16. Feb. 2012ZanubrutinibBrukinsaBeiGeneBTKMorbus Waldenström Chronische lymphatische Leukämie (CLL)USA: 14. Nov. 2019EU: 22. Nov. 2021
Weitere teilweise zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren sind z. B. Bafetinib und Masitinib.
Im Handel befindliche veterinärmedizinische Tyrosinkinase-Inhibitoren Tyrosinkinase-InhibitorHandelsnameHerstellerHemmung vonTyrosinkinasenAnwendungsgebiet(Indikation)MasitinibMasivetAB ScienceKITMastzelltumor des HundesToceranibPalladiaPfizerKIT, VEGFR, PDGFRMastzelltumor des Hundes
Einzelnachweise
Kategorie:Protein-Methode