Die spinale Muskelatrophie (kurz SMA) ist ein Muskelschwund, der durch einen fortschreitenden Untergang von motorischen Nervenzellen im Vorderhorn des Rückenmarks verursacht wird. Sie tritt bei Menschen selten auf (1/10.000 Geborene). Der Rückgang dieser sogenannten zweiten Motoneurone bewirkt, dass Nervensignale nicht an die Muskeln weitergeleitet werden. Lähmungen mit den Charakteristika Muskelschwund (Atrophie) und verminderte Muskelspannung sind die Folge. Sind Hirnnerven betroffen, kommt es auch zu Einschränkungen der Schluck-, Kau- und Sprechfunktionen. Hierbei spricht man von einer spinobulbären Muskelatrophie Typ Kennedy (SBMA) oder einer progressiven Bulbärparalyse.
Folgende Befunde lassen sich dabei erheben: Muskelatrophie Verminderung bis Erlöschen der Muskeleigenreflexe Elektromyogramm (EMG) mit spontanen Faszikulationen als Ruheaktivität und gelichteten Mustern im Summenaktionspotential Bluttest: fehlendes oder verändertes SMN1-Gen bei ca. 95 % der Betroffenen sowie verminderte Anzahl vorhandener SMN2-Kopien Skoliose bei Typ I, Typ II und teilweise auch Typ III
Bei Verdacht auf spinale Muskelatrophie gelten heute Gentests als diagnostischer Standard.aerztezeitung.de
Einteilung nach Schweregrad Die SMA wird in verschiedene Schweregrade vom Typ I bis Typ IV eingeteilt:
SMA Typ I – Werdnig-Hoffmann (Akute infantile SMA) Das freie Sitzen wird per definitionem nie erlernt Die Erkrankung beginnt bereits in utero oder während der ersten 3 Lebensmonate Der Tod tritt meist in den ersten beiden Lebensjahren durch Ateminsuffizienz oder Infektion ein SMA Typ II – chronische infantile SMA – Dubowitz (Intermediäre SMA): Freies Sitzen wird erlernt, Gehen ohne Hilfe nie möglich Erkrankungsbeginn meist im ersten Lebensjahr Eingeschränkte Lebenserwartung
SMA Typ III – Kugelberg-Welander (Juvenile SMA) Gehen ohne Hilfe möglich IIIa: Beginn < 3 Jahre IIIb: Beginn > 3 Jahre Milder Verlauf Lebenserwartung nicht deutlich reduziert
SMA Typ IV – Adulte SMA Erkrankungsbeginn > 30 Jahre Unterschiedliches Fortschreiten Normale Lebenserwartung
Historischer Hintergrund Der Begriff der „progressiven spinalen Muskelatrophien“ wurde 1893 vom Heidelberger Neurologen Johann Hoffmann geprägt. Die bösartigste Verlaufsform, die infantile progressive spinale Muskelatrophie, wurde benannt nach dem Grazer Neurologen Guido Werdnig, der im Jahre 1891 zwei Jungen mit der Erkrankung beschrieb, sowie Johann Hoffmann. Die gutartigere juvenile progressive spinale Muskelatrophie wurde nach den Stockholmer Neurologen Eric Kugelberg und Lisa Welander benannt. Sie grenzten 1956 die Erkrankung gegenüber Muskeldystrophien ab. William R. Kennedy beschrieb die X-chromosomal rezessiv vererbte bulbospinale Muskelatrophie im Jahre 1968.
Ursachen Man kennt verschiedene Gen-Defekte, die zu ererbter spinaler Muskelatrophie führen: Das PIEZO2-Gen enthält den Bauplan eines Proteins, das als Mechanorezeptor Druck und Dehnung in Muskeln und in der Haut erkennt. Sequenzdaten der Gene von Patienten offenbarten homozygote Leserasterverschiebungen im PIEZO2 Gen. In motorischen Nervenzellen kann bei SMA der B-Raf-Schalter herunterreguliert sein. Am Umbau der Gen-Baupläne, dem Spleißen, ist der SMN-Komplex beteiligt, eine Molekularmaschine aus mindestens neun verschiedenen Proteinen. Die SMN-Komplexe sind ungleichmäßig im Zellkern verteilt. Sie sammeln sich an Cajal-Körpern. Es gibt im Zellkern keine Transport-Prozesse, die SMN-Komplexe zu Cajal-Körpern bringen: SMN-Komplexe haben ungewöhnlich viele Phosphatgruppen – Molekülreste mit einem Phosphor-Atom im Zentrum. Die Phosphatgruppen dienen der massenhaften Zusammenballung zu Cajal-Körpern. Phosphatgruppen gehören an sich nicht zum Protein-Bauplan, sie werden später ergänzt oder entfernt. Zellen regulieren damit Protein-Aktivitäten. Das Anheften der Phosphatgruppe übernehmen Kinase-Enzyme. Man kennt viele hundert menschliche Kinasen. Bestimmte Kinasen regulieren das Spleißen UND die Übersetzung der redigierten Genabschriften in Proteine. Einige Gendefekte liegen nahe der Phosphorylierungs-Stellen des SMN-Komplexes. Ist das Anheften der Phosphat-Gruppen gestört, fehlen Cajal-Körper, so dass das Spleißen gestört ist. Auch dies kann zur ererbten spinalen Muskelatrophie führen. An Maus-Modellen für menschliche SMA verbesserten Kinase-Aktivitäten erhöhende Wirkstoffe die Bildung der Cajal-Körper.
Vorkommen und Häufigkeit Wie andere neuromuskulären Erkrankungen auch sind spinale Muskelatrophien relativ selten. Hinsichtlich der häufigsten Form, der infantilen Form, ist eine Häufigkeit in Deutschland von 1 pro 7.000 Geburten und weltweit 1 pro 10.000 Geburten zu verzeichnen, bezüglich der juvenilen Form eine Häufigkeit von 1 pro 75.000 Geburten.
Symptomatik Spinale Muskelatrophien sind Erkrankungen aufgrund des Untergangs motorischer Nervenzellen (zweites motorisches Neuron, alpha-Motoneuron, Vorderhornzelle) im Rückenmark. Daher kommt es zum Schwund und zur Schwäche der Muskulatur. Beim Gesunden ziehen sich Muskelfasern durch die Aktivierung durch Nervenfasern (Innervation) zusammen. Dadurch wird der Muskel je nach der Zahl der beteiligten Muskelfasern kürzer, er spannt sich an, eine Bewegung erfolgt. Muskelfasern, die von erkrankten Nervenfasern nicht richtig angesprochen (innerviert) werden, ziehen sich nicht zusammen.
Wie auch der gesamte Muskel schmächtiger wird, wenn er nicht benutzt wird, z. B. wenn ein Arm nach einem Knochenbruch Wochen im Gips ruhiggestellt ist, werden einzelne Muskelfasern schmächtig, wenn sie von Nervenzellen nicht aktiviert werden. Da nicht der Muskel erkrankt, sondern ihn steuernde Nervenzellen, nennt man dies Muskelatrophie im Gegensatz zur Muskeldystrophie, bei welcher der Muskel erkrankt. Hierbei nehmen Kraft und Ausdauer des Muskels ab. Parallel laufen Reparaturen ab. Nicht durch eine Nervenfaser versorgte Muskelfasern können durch einen Spross einer erhaltenen Nervenfaser mitversorgt werden. Nahe an der Muskelfaser sprosst die erhaltene Nervenfaser aus, bildet einen Abzweig, der mit der Muskelfaser eine neue Verbindung (motorische Endplatte) bildet. Damit nimmt die Zahl der von einer Nervenfaser versorgten (innervierten) Muskelfasern zu.
Bei der infantilen spinalen Muskelatrophie (Werdnig, Hoffmann) unterscheidet man die akute und die intermediäre Form. Die akute Form beginnt vor der Geburt im Mutterleib: Kinder zeigen bei Geburt einen verminderten Muskeltonus, d. h. eine verminderte Muskelspannung. Die Spontanbewegungen sind vermindert. Die Kinder lernen nicht, den Kopf frei zu halten oder frei zu sitzen. Sie sterben in den ersten zwei bis drei Jahren durch eine Atemschwäche. Bei der intermediären Form setzt die Schwäche in den ersten Lebensmonaten und -jahren ein. Erlernte Fähigkeiten wie Gehen und Stehen gehen wieder verloren. Verkrümmungen der Wirbelsäule und Deformierungen des Brustkorbes treten auf. Ein Drittel der Kinder erleben den zehnten Geburtstag, einige Patienten überleben auch das 20. Lebensjahr. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt. Der betroffene Genort ist zumeist das SMN-Gen – der lange Arm des Chromosoms 5 (5q11.2-13.3).
Bei der juvenilen progressiven spinalen Muskelatrophie (Kugelberg, Welander) ist der gleiche Genort wie bei infantilen Formen betroffen. Die Erkrankung beginnt im Kindes- und Jugendalter meist mit Schwächen in der Beckengürtelmuskulatur. Daher fällt zuerst das schwerfällige Treppensteigen auf. Sie breitet sich später auf die übrige Muskulatur aus, bleibt aber rumpfnah. Der Schultergürtel ist zuerst betroffen. Aufgrund der Schwächen in der rumpfnahen Muskulatur galt die Erkrankung lange als Muskeldystrophie vom Gliedergürteltyp, also als Muskelerkrankung. Mitunter fällt eine scheinbar kräftige Wade auf – diese weist nicht vermehrt intakte Muskelfasern auf, sondern Fett und Bindegewebe. Man spricht dann von einer Pseudohypertrophie (scheinbare Verdickung). Auch die CK, ein Muskelenzym, ist oft erheblich erhöht, so dass die Annahme einer primären Muskelerkrankung nahe liegt. Auch die elektromyographische Untersuchung (EMG) und sogar die Muskelbiopsie können Hinweise auf eine primäre Muskelerkrankung geben. In der Regel sollten die Zeichen einer neurogenen Erkrankung, also einer Erkrankung primär der Nerven aber bei EMG wie auch Biopsie in die richtige Richtung weisen. Kaum eine Erkrankung führt so oft zu kontroversen Diagnosen wie die juvenile pseudomyopathische Muskelatrophie (Kugelberg, Welander). Neben der Schwäche treten Kontrakturen der Gelenke und Fußdeformitäten (Hohlfuß, Spitzfuß) auf. Ein Teil der Patienten benötigt im Verlauf einen Rollstuhl.
Weiter gibt es adulte (im Erwachsenenalter auftretende) Formen der spinalen Muskelatrophien. Sie beginnen im Erwachsenenalter und schreiten nur langsam fort. Beginnen sie mit Schwächen und dem bereits im Mittelalter beschriebenen SchwindenGundolf Keil: Die „Cirurgia“ Peters von Ulm. Untersuchungen zu einem Denkmal altdeutscher Fachprosa mit kritischer Ausgabe des Textes (= Forschungen zur Geschichte der Stadt Ulm. Band 2). Stadtarchiv, Ulm 1961 (zugleich Philosophische Dissertation Heidelberg 1960: Peter von Ulm. Untersuchungen zu einem Denkmal altdeutscher Fachprosa mit kritischer Ausgabe des Textes), S. 472 (Anmerkungen zu swinden und Swinden). (Atrophie) der Handmuskulatur, spricht man vom Typ Aran-Duchenne (benannt nach Duchenne de Boulogne und François-Amédée Aran). Diese Muskelatrophie (Muskelschwund) wird mitunter verwechselt mit dem Typ Duchenne der (myopathischen) Muskeldystrophie. Beide Erkrankungen haben nichts gemein. Tritt zuerst eine Schwäche der Fußheber auf, wird vom Peronäustyp der spinalen Muskelatrophie gesprochen, bei Beginn in der Schulter-Muskulatur vom Typ Vulpian-Bernhardt.
Die X-chromosomal vererbte bulbospinale Muskelatrophie Kennedy entwickelt sich im dritten bis fünften Lebensjahrzehnt mit Schwächen der Muskulatur im Mundbereich und Schluckstörungen sowie Schwächen der rumpfnahen Muskulatur. Bei betroffenen Männern fällt oft eine vergrößerte Brust auf.
Unter der progressiven Bulbärparalyse oder kurz Bulbärparalyse versteht man einen Krankheitsverlauf, der zumeist Sprech- und Schluckmuskeln betrifft. Die Muskeln der Arme und Beine sind ausgespart. Charcot beschrieb diese Verlaufsform noch als separate Erkrankung, Jahre später betrachtete der französische Neurologe Dejerine die progressive Bulbärparalyse aber als amyotrophische Lateralsklerose, da in der Regel im Verlauf Schwächen der Arm- und Beinmuskulatur auffielen.
Oft wird auch von Motoneuron-Erkrankungen gesprochen, da bei spinalen Muskelatrophien das zweite motorische Neuron betroffen ist. Dieser Begriff wird in angloamerikanischen Ländern gebraucht. Er ist ungenau, da er alle Erkrankungen des ersten und zweiten motorischen Neurons umfasst. In der Regel fasst man darunter die spinalen und die amyotrophe Lateralsklerose zusammen.
Diagnosestellung Die Diagnosestellung der spinalen Muskelatrophien umfasst die Anamnese (Schilderung der Entwicklung der Funktionsstörungen sowie ähnlicher Veränderungen in der Familie), ausführliche körperlich-neurologische Untersuchungen sowie apparative Untersuchungen. Hier sind die Messung der Nervenleitgeschwindigkeit (Elektroneurographie) und der Muskelströme (Elektromyographie, EMG) hervorzuheben. Zur Differentialdiagnose ist insbesondere die multifokale motorische Neuropathie heranzuziehen. Hier finden sich in verschiedenen Bereichen der Nerven Leitungsblöcke. Da diese Erkrankung einer spezifischen Therapie zugänglich ist, ist es wichtig, diese Differentialdiagnose nicht zu übersehen.
Zusatzuntersuchungen Nadelelektromyographie (EMG) Motorische Elektroneurographie (NLG) einschließlich der Beurteilung der rumpfnahen Abschnitte Sensible Elektroneurographie (NLG) Laborchemische Untersuchungen Blutbild, BSG, Routine-Parameter Kreatinkinase (CK) Immunelektrophorese Vitamin B12, Vitamin D Schilddrüsenparameter Parathormon Nervenwasser-Untersuchung Röntgen-Aufnahme des Brustkorbs