Cabozantinib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren, der unter dem Handelsnamen Cabometyx in Form von Filmtabletten zur Behandlung von Nierenkrebs und Leberkrebs sowie unter dem Handelsnamen Cometriq in Form von Kapseln zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs jeweils als Palliativtherapie eingesetzt wird, um das Überleben zu verlängern. Zur Behandlung von Nierenkrebs kann Cabozantinib mit Nivolumab kombiniert werden. Im Juli 2025 erfolgte auch eine Zulassung von Cabozantinib (Cabometyx) zur Behandlung von gut differenzierten inoperablen Neuroendokrinen Tumoren (NET). Cabozantinib wird als Tablette oder Kapsel eingenommen. Es verlangsamt das Tumorwachstum, die Versorgung von Tumoren mit neuen Blutgefäßen (Neovaskularisation) und die Entstehung von Metastasen, indem es verschiedene an diesen Vorgängen beteiligte Rezeptor-Tyrosinkinasen hemmt. In der EU ist Cabozantinib seit 2014 (Cometriq) bzw. 2016 (Cabometyx) zugelassen. Inhaber der Zulassung in der EU ist Ipsen Pharma. Entwickler des Wirkstoffs und Inhaber der Zulassung in den USA ist Exelixis. In der Behandlung des medullärem Schilddrüsenkarzinoms gilt Cabozantinib in der EU als Orphan-Arzneimittel, d. h. als Arzneimittel gegen eine seltene Erkrankung.
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete
Unter dem Handelsnamen Cabometyx ist Cabozantinib zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC) und des Leberzellkarzinoms (HCC) wie folgt indiziert: Zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in Kombination mit Nivolumab zur Erstlinienbehandlung in Monotherapie zur Erstlinienbehandlung bei mittlerem oder hohem Risiko (gemäß Kriterien des International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)) in Monotherapie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Leberzellkarzinom, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden
Unter dem Handelsnamen Cometriq ist Cabozantinib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms wie folgt indiziert: Zur Behandlung erwachsener Patienten mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, wobei bei Patienten, deren RET-Mutationsstatus unbekannt oder negativ ist, vor der Entscheidung über die individuelle Behandlung ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden sollte
Es handelt sich bei den zugelassenen Anwendungsgebieten jeweils um Stadien der Erkrankung, in denen eine Heilung nicht mehr möglich ist.
Zwar enthalten Cabometyx (Filmtabletten) und Cometriq (Kapseln) jeweils Cabozantinib als Wirkstoff, teils sogar in der gleichen Dosierung, jedoch sind sie nicht bioäquivalent und sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden. Es handelt sich um zwei verschiedene galenische Formen mit unterschiedlicher Pharmakokinetik: während Cabometyx Cabozantinib-L-malat enthält, ist in Cometriq Cabozantinib[(2S)-2-hydroxybutandioat] enthalten.
Art und Dauer der Anwendung
Cabozantinib wird in Form von Filmtabletten (Cabometyx) oder Kapseln (Cometriq) einmal täglich oral eingenommen, wobei die Dosierung von der jeweiligen Erkrankung und von der Art der Therapie (Mono- oder Kombinationstherapie) abhängt.
Die Behandlung soll so lange erfolgen, bis sie dem Patienten nicht mehr hilft oder bis nicht akzeptable Nebenwirkungen auftreten.
Nebenwirkungen
Cabozantinib hat oft schwere Nebenwirkungen. Die meisten Nebenwirkungen treten früh im Verlauf der Behandlung mit Cabozantinib auf. Daher sollte in den ersten acht Wochen der Behandlung eine engmaschige ärztliche Überwachung der Patienten erfolgen. Zu den Nebenwirkungen, die im Allgemeinen früh auftreten, gehören das Hand-Fuß-Syndrom und Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt (Bauchschmerz, Schleimhautentzündung, Verstopfung, Durchfall und Erbrechen) sowie Bluthochdruck (Hypertonie) und Veränderungen verschiedener Laborparameter (Kalziummangel, Kaliummangel, Thrombozytopenie und Proteinurie).
Bei mehr als der Hälfte aller behandelten Patienten kam es in klinischen Studien zu Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderten. Oft waren zwei Dosisreduktionen erforderlich.
Manche schwerwiegenden Nebenwirkungen treten erst später im Verlauf der Behandlung mit Cabozantinib auf, darunter insbesondere Magen-Darm-Perforationen und Fisteln, die tödlich sein können und die bei etwa 3 % bzw. 1 % aller behandelten Patienten auftreten. In diesen Fällen muss die Behandlung mit Cabozantinib umgehend und dauerhaft angebrochen werden. Anhaltender bzw. wiederkehrender Durchfall während der Behandlung kann ein Risikofaktor für die Entstehung von Analfisteln sein.
Folgende Nebenwirkungen traten in klinischen Studien häufig (d. h. bei mindestens einem von hundert Patienten) in schwerwiegender Form auf: Bei der Behandlung von Nierenkrebs: Erschöpfung (Fatigue), Schwächegefühl (Asthenie), Schwindel, Appetitabnahme, Entwässerung, Unterleibsschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bluthochdruck, Embolie, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Magnesiummangel, Natriummangel und Hand-Fuß-Syndrom. Bei der Behandlung von Leberkrebs: Erschöpfung, Schwächegefühl, Unterleibsschmerzen, Durchfall, Erbrechen, hepatische Enzephalopathie, Thrombozytopenie, Natriummangel und Hand-Fuß-Syndrom. Bei der Behandlung von Schilddrüsenkrebs: Lungenentzündung, Schleimhautentzündung, Kalziummangel, Schluckstörung (Dysphagie), Entwässerung und Lungenembolie
Weitere mögliche Nebenwirkungen von Cabozantinib sind Blutungen, Aneurysmen, Störungen des Herzrhythmus, Nekrosen des Kieferknochens, Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom und eine Funktionsstörung der Schilddrüse.
Cabozantinib schädigt die Leber. Abnorme Leberwerte wurden häufig bei mit Cabozantinib behandelten Patienten beobachtet. Die Leberwerte (ALT, AST und Bilirubin) sollten während der Behandlung überwacht werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Cabozantinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Cabozantinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol. Die Langzeitanwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin gleichzeitig mit Cabozantinib sollte vermieden werden.
Cabozantinib ist ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp), was die Wirkung von P-gp-Substraten während der gleichzeitigen Einnahme von Cabozantinib beeinflussen kann. Zu diesen gehören u. a. Aliskiren, Dabigatran, Digoxin, Saxagliptin und Sitagliptin.
Ebenso kann es bei Anwendung von MRP2-Inhibitoren wie z. B. Cyclosporin, Efavirenz oder Emtricitabin gleichzeitig mit Cabozantinib zu Wechselwirkungen kommen.
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Cabozantinib darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn dies klinisch unbedingt erforderlich ist, da es embryotoxisch und teratogen wirkt. Wegen der potenziellen Gefahr für den Säugling sollten Mütter während der Behandlung mit Cabozantinib und für die Dauer von mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie nicht stillen.
Eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit von Mann und Frau durch die Behandlung mit Cabozantinib ist wahrscheinlich. Sowohl Männern als auch Frauen sollte eine entsprechende Beratung empfohlen werden. Rechtzeitig vor Beginn der Behandlung sind Maßnahmen zur Erhaltung der Fruchtbarkeit in Erwägung zu ziehen.
Besondere Patientengruppen
Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion sollte Cabozantinib mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird Cabozantinib nicht empfohlen.
Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird Cabozantinib nicht empfohlen.
Bei Patienten mit einem Risiko für Thromboembolien oder mit entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte sollte Cabozantinib mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit schweren Blutungen oder mit einem Risiko dafür soll Cabozantinib nicht angewendet werden.
Pharmakologische Eigenschaften Wirkungsmechanismus
Cabozantinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) hemmt. Dazu gehören insbesondere der für die Angiogenese wichtige VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Rezeptor (VEGFR) und der Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (MET) mit mittleren inhibitorischen Konzentrationen (IC50) von 0,035 und 1,3 nᴍ, jedoch auch weitere RTK, darunter RET, AXL (GAS6-Rezeptor), KIT und FLT3. Bestimmte RTK sind an Tumorwachstum, Angiogenese, pathologischem Knochenumbau, Arzneimittelresistenz und Entwicklung von Metastasen beteiligt. Durch Hemmung der RTK verlangsamt Cabozantinib diese Vorgänge.
In Krebszellen sind RTK oft dysreguliert und/oder überexprimiert. Bei der Entstehung des konventionellen (klarzelligen) Nierenzellkarzinoms ist ein Funktionsverlust des Tumorsuppressors Von-Hippel-Lindau (VHL) ein charakteristisches frühes Ereignis, das eine Überexpression von VEGF sowie der RTK MET und AXL zur Folge hat.
Aufnahme und Verteilung im Körper
Der maximale Plasmaspiegel (Cmax) wird innerhalb von 3–4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ein zweiter Resorptionsgipfel tritt ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme auf, was darauf schließen lässt, dass Cabozantinib möglicherweise einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.
Der Verzehr einer sehr fetthaltigen Mahlzeit führte bei gesunden Probanden zu einem moderaten Anstieg der Cmax und der AUC-Werte (41 % bzw. 57 %) im Vergleich zum nüchternen Zustand.
Die terminale Plasmahalbwertszeit von Cabozantinib nach oraler Gabe liegt bei etwa 110 Stunden, also bei etwa 4–5 Tagen.
Frühe Nutzenbewertung In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
Nierenzellkarzinom Nach VEGF-Vortherapie, Monotherapie (2017) Die erste frühe Nutzenbewertung von Cabozantinib erfolgte 2017 für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms in Monotherapie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF. Der Vergleich konnte gegenüber Everolimus oder Nivolumab erfolgen und erfolgte gegenüber Everolimus. Einerseits verlängerte sich das Gesamtüberleben bei Behandlung mit Cabozantinib (21,4 gegenüber 17,1 Monaten in der maßgeblichen Studie METEOR), andererseits traten auch mehr schwere Nebenwirkungen auf. Der G-BA stellte daher einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen fest.
Erstlinie, Monotherapie (2018)