Lysergsäureamide (meist kurz: Lysergamide) sind eine chemische Stoffgruppe, welche die Amide der Lysergsäure und ihre Derivate umfasst. Ihre Stammverbindung ist das Mutterkornalkaloid Ergin. Viele dieser Verbindungen weisen pharmakologische Eigenschaften auf, die sie als Arzneistoff oder auch Droge interessant machen. Lysergamidhaltige Arzneimittel werden vor allem in der Frauenheilkunde und Geburtshilfe, bei Migräne und Cluster-Kopfschmerz sowie bei Morbus Parkinson eingesetzt. Mit Blick auf den bekanntesten Vertreter der Gruppe – das hochpotente Psychedelikum Lysergsäurediethylamid (LSD) – spricht man im Falle synthetischer Lysergamide auch von LSD-Analoga. Dabei umfassen strukturelle LSD-Analoga alle Substanzen, deren chemische Struktur jener von LSD stark ähnelt. Ist die Ähnlichkeit so beschaffen, dass die Substanz im lebenden Organismus auch eine ähnliche Wirkung hervorruft wie LSD, hat man es überdies mit einem funktionellen LSD-Analogon zu tun. Diese Wirkung ist auch speziesabhängig und nicht unbedingt von Versuchstieren auf den Menschen übertragbar. Teilweise handelt es sich bei den funktionellen Analoga um Prodrugs, die nach Einnahme vom Körper in LSD umgewandelt werden. In manchen Fällen besitzen die Analoga eine eigenständige pharmakologische Aktivität. Neben wissenschaftlichem Interesse und industriellem Wirkstoffdesign besteht eine Motivation für die Entwicklung neuer LSD-Analoga darin, bestehende staatliche Regulierungen psychotroper Substanzen zu umgehen.
Übersicht über die Stoffgruppe Grundstruktur Die Struktur aller Lysergamide leitet sich von der Stammverbindung Ergin ab. Damit handelt es sich um Ergolene mit Doppelbindung zwischen den C-Atomen 9 und 10 (Δ9,10-Ergolene), die in Position 8 eine Carbonsäureamidgruppe aufweisen. Sie können daher als polycyclische Amide beschrieben werden, in die sowohl die Phenethylamin- als auch die Tryptaminstruktur eingebettet sind.Fabrizio Schifano, Laura Orsolini, Duccio Papanti, John Corkery: NPS: Medical Consequences Associated with Their Intake. In: Michael H. Baumann, Richard A. Glennon, Jenny L. Wiley: Neuropharmacology of New Psychoactive Substances (NPS). Springer, E-Book 2016, ISBN 978-3-319-52444-3, S. 364.
220px Grundstruktur mit Nummerierung der Gerüstatome anhand der Ergolin-Struktur. Der Tryptamin-artige Teil der Struktur ist blau hervorgehoben, die Amidgruppe rot. Der Phenethylamin-artige Teil der Struktur führt vom Ring A direkt über die C-Atome 10 und 5 zur Aminogruppe (N-6). Das Molekül besitzt zwei Stereozentren (C-5 und C-8). Die dargestellte Stereochemie entspricht jener der natürlich vorkommenden D-(+)-Lysergsäure. Die Substituenten an Stickstoffatomen sind entsprechend der Anlage zum deutschen NpSG (siehe unten) nummeriert. Bei LSD ist R1=H, R2=Me und R3=R4=Et.
Natürlich vorkommende Lysergamide mini|hochkant=1.5|Allgemeine Strukturformeln der Ergopeptine und -peptame. R = Rest, Prolin in grün.
Bei einem großen Teil der Mutterkornalkaloide – nicht jedoch den Clavinen und Lysergsäuren – handelt es sich um Lysergamide, welche in einfache Lysergamide und Ergopeptide unterteilt werden. Einfache Lysergamide tragen an der Amidgruppe keinen weiteren oder nur eine kleine Hydroxyalkylgruppe als Substituenten. Hierzu gehören die Stammverbindung Ergin sowie Lysergsäurehydroxyethylamid und Ergometrin. Bei Ergopeptiden sind über die Amidgruppe Tripeptide an das Ergin-Grundgerüst gebunden. Durch die vielfältigen Kombinationsmöglichkeiten von zwei der drei Aminosäuren (die dritte ist fast immer Prolin)Christopher L. Schardl, Daniel G. Panaccione, Paul Tudzynski: Ergot Alkaloids – Biology and Molecular Biology. In: The Alkaloids: Chemistry and Biology – Volume 63. Elsevier 2006, doi:10.1016/S1099-4831(06)63002-2, S. 67. zusätzlich zu den verschiedenen Substitutionsmustern am Ergin-Grundgerüst gibt es eine große Anzahl bekannter Ergopeptide.Christopher L. Schardl, Daniel G. Panaccione, Paul Tudzynski: Ergot Alkaloids – Biology and Molecular Biology. In: The Alkaloids: Chemistry and Biology – Volume 63. Elsevier 2006, doi:10.1016/S1099-4831(06)63002-2, S. 46–47. Man unterscheidet zunächst Ergopeptine und Ergopeptame: erstere enthalten einen Oxazolidring, in welchem die Stellung 2' oxidiert ist, in letzteren bilden die letzten zwei Aminosäuren einen Dizyklus.S. Pakhomova, J. Ondráček, M. Hušak, B. Kratochvíl: Conformation of ergopeptam and ergopeptine alkaloids (ergocristam and ergocristine). In: Zeitschrift für Kristallographie, 1997, Band 212, Nr. 8, S. 593–600, doi:10.1524/zkri.1997.212.8.593. Bei Peptinen werden anhand der ersten Aminosäure weitere Untergruppen definiert, namentlich die Ergotamin- (Alanin), die Ergotoxin- (Valin) und die Ergoxin-Gruppe (α-Aminobuttersäure).Christopher L. Schardl, Daniel G. Panaccione, Paul Tudzynski: Ergot Alkaloids – Biology and Molecular Biology. In: The Alkaloids: Chemistry and Biology – Volume 63. Elsevier 2006, doi:10.1016/S1099-4831(06)63002-2, S. 49.
Synthetische Lysergamide
Künstlich hergestellte Derivate leiten sich von natürlich vorkommenden Lysergamiden meist durch veränderte Substituenten an den drei Stickstoffatomen der Stammverbindung ab.Robert C. Pfaff, Xuemei Huang, Danuta Marona-Lewicka, Robert Oberlender, David E. Nichols: Lysergamides Revisited. In: Geraline C. Lin, Richard A. Glennon (Hrsg.): Hallucinogens: An Update. NIDA Research Monograph 146. National Institute on Drug Abuse, 1994, S. 53–54. Das bekannteste Beispiel ist das N,N-Diethylderivat von Lysergamid, LSD. Nur wenige Lysergamide mit Substituentenmodifikationen an anderen Stellen des Ergolen-Gerüsts sind von Bedeutung, zu nennen sind hier lediglich die 2-Brom-Derivate des Ergopeptins Ergocryptin, Bromocriptin, bzw. von LSD, BOL-148. Welche synthetischen Lysergamide als „LSD-Analoga“ bezeichnet werden, wird auch in der wissenschaftlichen Literatur uneinheitlich gehandhabt. Während sich Strukturanaloga schon durch bloße Ähnlichkeit der chemischen Struktur als solche qualifizieren, weisen funktionelle Analoga darüber hinaus wie LSD eine halluzinogene Wirkung auf. Dessen ungeachtet werden sowohl manche nicht-halluzinogene LSD-Derivate wie BOL-148 als auch Lysergamide, die keine Diethylamide sind, als „LSD-Analoga“Adam L. Halberstadt, Landon M. Klein, Muhammad Chatha, Laura B. Valenzuela, Alexander Stratford, Jason Wallach, David E. Nichols, Simon D. Brandt: Pharmacological characterization of the LSD analog N-ethyl-N-cyclopropyl lysergamide (ECPLA). In: Psychopharmacology, 2019, Band 236, S. 799–808, doi:10.1007/s00213-018-5055-9. oder „LSD-Kongenere“Harold A. Abramson: Lysergic Acid Diethylamide (LSD-25): XXXI. Comparison by Questionnaire of Psychotomimetic Activity of Congeners on Normal Subjects and Drug Addicts. In: British Journal of Psychiatry, 1960, Band 106, S. 1120–1123, doi:10.1192/bjp.106.444.1120. bezeichnet, wo dies zweckmäßig erscheint.
Forschungsgeschichte mini|hochkant|Roggenähre mit Mutterkorn, aus dem die ersten Lysergamide gewonnen wurden. Spätestens seit der zweiten Hälfte des 15. Jahrhunderts wurde Mutterkorn in der Frauenheilkunde und Geburtshilfe eingesetzt, insbesondere als Mittel bei Wehenschwäche sowie zur Verminderung von Blutungen während und nach der Geburt. Im 17. Jahrhundert wurde es als Ursache des „Antoniusfeuers“ (siehe unten) erkannt.Irmtraut Sahmland: Ergotismus. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2007, ISBN 978-3-11-019703-7, S. 367–368. Auf der Suche nach den Wirkstoffen im Mutterkorn gelang es dem französischen Pharmazeuten Charles Joseph Tanret anno 1875Charles Tanret: Sur la présence d’un nouvel alcaloïde, l’ergotinine, dans le seigle ergoté. In: Comptes rendus hebdomadaires des séances de l’Académie des sciences, 1875, Band 81, S. 896–897. Online archiviert auf Gallica.Charles Tanret: De l’ergotinine. In: Annales de chimie et de physique, 1879, Band 17, S. 493–512. Online archiviert auf Gallica. als erstem,Léo Marion: The Indole Alkaloids. In: R. H. F. Manske, H. L. Holmes (Hrsg.): The Alkaloids: Chemistry and Physiology – Volume II. Academic Press, New York 1952, S. 375–378. mit „Ergotinin“ einen homogenen Bestandteil des komplexen Alkaloidgemischs zu isolieren, der aber wenig bis keine pharmakologische Wirksamkeit besaß und sich später als Gemisch dreier Lysergamide herausstellte.Laurence Lestel: Itinéraires de chimistes. EDP Sciences, 2007, doi:10.1051/978-2-7598-0315-6.c085, S. 502. Auch das 1906 gleichzeitig von George Barger und Francis Howard CarrG. Barger, F. H. Carr, H. H. Dale: An Active Alkaloid From Ergot. In: The British Medical Journal, 1906, Band 2, Nr. 2399 (Dec. 22, 1906), S. 1792. Archiviert auf JSTOR.George Barger, Francis Howard Carr: XXXVII.—The alkaloids of ergot. In: Journal of the Chemical Society, Transactions, 1907, Band 91, S. 337–353, doi:10.1039/CT9079100337. in England sowie F. KraftF. Kraft: Ueber das Mutterkorn. In: Archiv der Pharmazie, 1906, Band 244, Nr. 4–5, S. 336–359, doi:10.1002/ardp.19062440411. in der Schweiz abgetrennte, pharmakologisch hochwirksame „Ergotoxin“ bzw. „Hydroergotinin“ wurde 1943Arthur Stoll, Albert Hofmann: Die Alkaloide der Ergotoxingruppe: Ergocristin, Ergokryptin und Ergocornin. 7. Mitteilung über Mutterkornalkaloide. In: Helvetica Chimica Acta, 1943, Band 26, Nr. 5, S. 1570–1601, doi:10.1002/hlca.19430260522. von den Schweizer Chemikern Arthur Stoll und Albert Hofmann als Lysergamidgemisch erkannt und in seine Einzelbestandteile aufgeteilt.Arthur Stoll, Albert Hofmann: The Ergot Alkaloids. In: R. H. F. Manske (Hrsg.): The Alkaloids: Chemistry and Physiology – Volume VIII. Academic Press, New York / London 1965, S. 727. Stoll war es auch, der bereits 1918Arthur Stoll: Zur Kenntnis der Mutterkornalkaloide. In: Verhandlungen der Schweizerischen Naturforschenden Gesellschaft, 1920, Band 101, S. 190–191. Online archiviert auf e-periodica.ch (ETH Zürich).K. Spiro, A. Stoll: Über die wirksamen Substanzen des Mutterkorns. In: Verhandlungen der Schweizerischen Naturforschenden Gesellschaft, 1920, Band 101, S. 235–236. Online archiviert auf e-periodica.ch (ETH Zürich). mit Ergotamin tatsächlich das erste Mutterkornalkaloid in Reinsubstanz gewonnen hatte.Michael Radcliffe Lee: The history of ergot of rye (Claviceps purpurea) II: 1900–1940. In: Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh, 2009, Band 39, Nr. 4, S. 365–369, doi:10.4997/JRCPE.2009.416. Ergometrin wurde in der ersten Hälfte der 1930er Jahre in mehreren Laboratorien zugleich entdeckt. Beim Versuch seiner Partialsynthese aus IsolysergsäureArthur Stoll, Albert Hofmann: Partialsynthese von Alkaloiden vom Typus des Ergobasins. 6. Mitteilung über Mutterkornalkaloide. In: Helvetica Chimica Acta, 1943, Band 26, Nr. 3, S. 944–965, doi:10.1002/hlca.19430260326. synthetisierte Hofmann 1938 im Labor von Stoll bei Sandoz erstmals – als 25. Lysergamidderivat aus seiner Synthesereihe – „LSD-25“, das sich im Weiteren aber als weder zur medikamentösen Wehenförderung noch als Analeptikum geeignet erwies, weswegen es vorerst nicht weiter verfolgt wurde.Michael Radcliffe Lee: The history of ergot of rye (Claviceps purpurea) III: 1940–80. In: Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh, 2010, Band 40, Nr. 1, S. 77–80, doi:10.4997/jrcpe.2010.115. Patentiert und als Arzneimittel auf den Markt gebracht wurde von Sandoz in der Zwischenzeit das Ergometrin-Derivat Methylergometrin. Als Hofmann im Jahre 1943 noch einmal LSD synthetisierte und ihn dabei trotz vorsichtigen Arbeitens rauschhafte Symptome befielen, führte er einen Selbstversuch mit einer – nach damaligem Wissensstand – sehr geringen Menge seines Produkts durch, das sich dabei als psychotrope Substanz nie dagewesener Potenz herausstelle.