Interleukin-17-Familie (IL17-Familie) Die Interleukin-17-Zytokine bilden eine Familie entzündungsfördender (proinflammatorischer)Zytokine mit einer besonderen Struktur. IL-17-Familienmitglieder besitzen vier Cystein-Glieder, die zwei Disulfid-Brücken bilden (Cystein-Knoten). Sie werden von Th17-Helferzellen nach einer Stimulation mit Interleukin-23 gebildet und sezerniert. Biologisch aktive IL-17-Zytokine reagieren mit spezifischen Oberflächenrezeptoren (IL17RA, IL17RB, IL17RC) der Zielzellen. Die Rezeptorbindung kann in den Zielzellen eine Kaskade weiterer Zytokine und Chemokine auslösen, die insbesondere Immunzellen, wie Monozyten und neutrophile Granulozyten, anlocken. Die IL-17-Familie ist an der Pathogenese vieler entzündlicher und autoimmuner Erkrankungen beteiligt. Zu nennen sind rheumatoide Arthritis, Asthma, Psoriasis, Lupus erythematodes und Colitis ulcerosa. Auch an der Allograft-Abstoßung und der antitumoralen Immunität sind IL-17-Zytokine beteiligt.
Entdeckungsgeschichte Im Jahr 1993 isolierten Rouvier und Mitarbeiter das IL17A-Gen aus T-Zell-Hybriden von Nagern. Das codierte Protein war das Gründungsmitglied IL-17A der IL-17-Familie. Das Nager-Protein wies eine starke Homologie mit einem Virus-Genprodukt auf. Es handelt sich um das Herpesvirus saimiri, ein T-Zell-zytotrophes Virus, welches auch unter der Bezeichnung CTLA8 beschrieben wird.
Struktur IL-17-A ist ein Protein aus 155 Aminosäuren. Über zwei Disulfid-Brücken bildet es Homodimere oder mit IL-17F Heterodimere. Die dazu erforderlichen vier Cysteine sind hoch konserviert. Es wird als Glykoprotein sezerniert und hat eine Masse von 35 kDa. Die Untereinheiten der Dimere haben eine Masse von 12–20 kDa. Ein Bereich von 23 Aminosäuren fungiert als Signalstruktur. Es folgt eine 123 Aminosäuren langer Abschnitt, der charakteristisch für die IL-17-Familie ist. Die Glykolisierung besteht bei 15 und 20 kDa über eine N-Bindung. IL-17 hat keinerlei Ähnlichkeit mit anderen bekannten Interleukine. Auch gibt es keinerlei Entsprechungen zu anderen bekannten Proteinen oder strukturellen Domänen.
Die Kristallstruktur von IL-17F, welches zu 50 % homolog zu IL-17A ist, zeigt eine Ähnlichkeit mit der Cystein-Knoten-Familie, zu der auch Neurotrophine des ZNS gehören. Die Cystein-Knoten-Faltung ist charakterisiert durch zwei paarige β-Ketten. die durch drei Disulfidbrücken stabilisiert werden. Im Gegensatz zu den anderen Cystein-Knoten-Proteinen fehlt IL-17F die dritte Disulfidbrücke. An der entsprechenden Stelle ist Cystein durch Serin ersetzt. Diese Besonderheit ist bei allen Mitgliedern der IL-17-Familie konserviert. IL-17F dimerisiert ähnlich wie der Nerve growth factor (NGF) und andere Neurotropine.
Mitglieder der IL-17-Familie Die IL-17-Familie besteht beim Menschen aus: IL-17A: teilweise fälschlich als IL-17 bezeichnet IL-17B IL-17C IL-17D IL-17E: auch als Interleukin-25 bezeichnet IL-17F: Homologie mit IL-17A Alle haben eine ähnliche Proteinstruktur. Die Aminosäuresequenz enthält vier hoch konservierte Cystein-Baustein, die entscheidend für die richtige 3-dimensionale Gestalt des ganzen Proteins ist. Bei der Sequenz gibt es keine signifikante Homologie zu anderen Zytokinen.
Innerhalb der Familie haben die IL-17F-Isoformen 1 und 2 (ML-1) die höchste Sequenz-Homologie mit IL-17A (55 % und 40 %). Beide Zytokine werden von denselben Zelltypen exprimiert, zum Beispiel Th17-Helferzellen, γδ-T-Zellen und unreife lymphoide Zellen. Sie können als Homodimere oder Heterodimere IL-17A - IL-17F sezerniert werden und aktivieren die Signalkaskade durch denselben Membranrezeptor-Komplex IL-17RA/IL-17RC.
IL-17B hat 29 % Homologie mit IL-17-A, 25 % mit IL-17-D und 23 % mit IL-17-C und 17 % mit IL-17-E. Innerhalb der Säugetiere ist die Sequenz stark konserviert. Die Homologie der IL-17-Moleküle zwischen humanen und analogen Proteinen der Maus beträgt 62–88 %.
Gene Das Gen, welches IL-17A kodiert, ist 1874 Basenpaare lang und wurde aus CD4+ T-Zellen geklont. Die Gen-Expression der verschiedenen IL-17-Zytokine ist unterschiedlich. Die Gene von IL-17A und IL-17F scheinen nur von einer kleinen Gruppe aktivierter T-Zellen exprimiert und bei Entzündungen hochreguliert zu werden. Das Gen von IL-17B wird von mehreren peripheren Geweben und von Immungeweben exprimiert. IL-17C wird ebenfalls bei Entzündungen hochreguliert. Im Ruhezustand ist die Genaktivität minimal oder fehlend. Das Gen von IL-17D wird stark im Nervensystem und in Skelettmuskeln exprimiert. Das IL-17E-Gen wird in verschiedenen peripheren Geweben in geringer Konzentration gefunden. Das humane IL-17F-Gen wurde 2001 entdeckt und ist auf dem Chromosom 6p12 lokalisiert.
IL-17-Rezeptoren Die Il-17-Rezeptorfamilie besteht aus 5 weit verbreiteten Rezeptoren, die sich in ihrer Ligandenspezifität unterscheiden: IL-17RA: bindet IL-17A und IL-17F IL-17RB: bindet IL-17B und IL-17E IL-17RC IL-17RD IL-17RE
IL-17RA wird in verschiedenen Geweben exprimiert, zum Beispiel Gefäßendothel, periphere T-Zellen, verschiedene B-Zelllinien, Fibroblasten, Lungengewebe, myelomonozytäre Zellen, Knochenmarksstromazellen. Für die Auslösung des Il-17A- oder Il-17F-Signals ist ein heterodimer Komplex aus IL-17RA und IL-17RC erforderlich. Fehlt eine Komponente, so kommt es nicht zur Signaltransduktion. Analog benötigt IL-17E einen heterodimeren Komplex aus IL-17RA und IL-17RB. Der Komplex IL-17RA-IL-17RB wird auch als IL-17Rh1, IL-17BR oder IL-25R beschrieben.
IL-17RB wird in der Niere, dem Pankreas, der Leber, dem Gehirn und dem Darm exprimiert.
IL-17RC wird in der Prostata, dem Knorpel, der Niere, der Leber, dem Herzen und in der Muskulatur exprimiert. Durch alternatives Spleißen kann ein lösliche Rezeptor zusätzlich zu der Zellmembran-gebundenen Form erzeugt werden.
Auch das Gen für IL-17RD kann durch alternatives Spleißen einen löslichen Rezeptor bilden. Lösliche Rezeptoren binden IL-17, ohne ein Signal auszulösen, vermindern also die proinflammatorische Wirkung von IL-17.
IL-17RE wird im Pankreas, dem Gehirn und der Prostata exprimiert.
Die Signaltransduktion dieser Rezeptoren ist nur teilweise erforscht. Innerhalb der Rezeptoren ist sie so verschieden wie deren Verteilung im Körper. Auch weisen die verschiedenen Rezeptoren keine signifikante Ähnlichkeit im extrazellulären oder intrazellulären Anteil im Vergleich mit anderen Zytokin-Rezeptoren aus. An der Signaltransduktion sind insbesondere Transkriptionen Faktoren wie TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 and NF-κB beteiligt. Die Wirkung ist abhängig vom Gewebe und dem Aktivierungszustand der Zellen.
Funktion und Regulation Zahlreiche immunregulatorische Funktionen der IL-17-Familie wurden publiziert. Die Effekte beruhen auf der Induktion von immunologischen Signalmolekülen. Die wichtigste Rolle spielen IL-17-Zytokine bei der Auslösung und Vermittlung eines proinflammatorischen Respons, also der Auslösung und Steigerung einer Entzündung (mit oder ohne Erreger). Sie sind auch an allergischen Reaktionen beteiligt. Typischer Auslöser der Signalkaskade ist die Invasion von Krankheitserregern in den Körper. Bei der entzündlichen Abwehrreaktion kooperiert IL-17 häufig mit dem Tumornekrosefaktor und Interleukin-1.
IL-17-Zytokine induzieren folgende Substanzen: IL-6 NF-κB G-CSF GM-CSF IL-1β TGF-β TNF-α Chemokine inklusive IL-8 GRO-α MCP-1 Prostaglandine zum Beispiel PGE2
Die Induktion kann durch folgende Zelltypen erfolgen: Fibroblasten Endothelzellen Epithelzellen zum Beispiel Keratinozyten Makrophage
Gemeinsam mit Interleukin-22 induzieren IL-17-Zytokine bei Keratinozyten die Synthese antimikrobiellen Proteine. Interleukin-22 wird beim Menschen durch T22-Helferzellen, bei Mäusen durch T17-Helferzellen produziert. In der Atemwegen sind IL-17-Zytokine am Remodeling beteiligt. Durch die gesteigerte Chemokinexpression werden Zellen angelockt, insbesondere neutrophile Granulozyten, nicht aber eosinophile Granulozyten. IL-17 ist essentiell für T17-Helferzellen.
Die aktive Form von Vitamin D soll die Produktion von Il-17-Zytokinen und deren Rezeptoren durch T-Helferzellen vermindern.
IL-17 und andere Zytokine Als Teil einer komplexen proentzündlichen Signalkaskade ist IL-17 von zahlreichen anderen Signalmolekülen abhängig oder kooperiert mit ihnen. Aggarwal und Mitarbeiter konnten zeigen, dass die Produktion von IL-17 von Interleukin-23 abhängig ist. Später entdeckte eine koreanische Arbeitsgruppe, dass der STAT3- und NF-κB-Signalweg für diese IL-23-vermittelte IL-17-Produktion erforderlich ist. Chen und Mitarbeiter wiesen nach, dass noch ein weiteres Molekül, SOCS3, eine bedeutende Rolle bei der IL-17-Produktion spielt. Fehlt SOCS3, so wird die IL-23-induzierte STAT3-Phosphorylierung hochgefahren, und das phosphorylierte STAT3 bindet an die Promotorregion von IL-17A und IL-17F und erhöht so deren Genaktivität. Es gibt allerdings auch Wissenschaftler, die glauben, dass die IL-17-Induktion unabhängig von IL-23 möglich ist. Bei in vitro-Experimenten verwendeten die Arbeitsgruppen TGF-β und IL-6 and in vivo Auch wenn IL-23 für die Expression von IL-17 nicht essenziell ist, so mag es doch eine Rolle beim Überleben und der Proliferation der IL-17-produzierenden T-Zellen spielen. Die Kooperation von IL-17A und IL-17F mit dem Tumornekrosefaktor (TNF) konnte an Zellkulturen von Fibroblasten und Synoviozyten von Patienten mit Psoriasis-Arthritis gezeigt werden. Die gleichzeitige Gabe von TNF und IL-17A oder IL-17F induzierte ein Vielfaches an Interleukin 8 wie die Gabe von IL-17A oder IL-17F allein.
Die Differenzierung von IL-17 produzierenden T-Zellen im Thymus wird von RAR-related orphan receptor gamma (ROR-γ), einem spezifischen Kernrezeptor, gesteuert.
IL-17 in der Pathogenese von Erkrankungen Durch zahlreiche Funktionen sind IL-17-Zytokine an der Pathogenese immunologischer und autoimmunologischer Krankheiten beteiligt, zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Asthma, Lupus erythematodes, Allograft-Abstoßung, Antitumorale Immunität und Psoriasis, Multiple Sklerose und intracerebrale Hämorrhagie.
IL-17 und Psoriasis Der IL-23 / IL-17-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Schuppenflechte. Bei dieser Erkrankung reagieren Immunzellen auf proinflammatorische Moleküle, die in der Haut, dem Skalp und der Umgebung der Gelenke freigesetzt werden. Die Folge ist eine Beschleunigung der Zellteilung epidermaler Hautzellen, was zur Bildung von roten, schuppigen Läsionen und einer chronischen Entzündung der Haut führt. An Hautbiopsien von Psoriasis-Läsionen konnte eine Anreicherung toxischer T-Zellen und neutrophiler Granulozyten nachgewiesen werden, die IL-17 enthielten. Das ist ein Hinweis darauf, dass eine exzessive Infiltration proinflammatorische Immunzellen und IL-17-Zytokine mit der Entwicklung der Psoriasis zusammenhängen.
Bei Tierversuchen mit Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Blockierung von IL-23 oder IL-17 das Fortschreiten der Psoriasis verminderte.
Injizierte man Mäusen monoklonale Antikörper gegen IL-17, so wurde dieses Zytokin blockiert oder neutralisiert. Die Down-Stream-Signale wurden vermindert und die epidermale Hyperplasie ging zurück. Bei genetisch modifizierten Mäusen, die keine Rezeptoren für IL-23 oder IL-17 exprimierten, verursachte der auslösende Promotor, Phorbol-12-myristat-13-acetat, eine geringere psoriasisartige Läsion. Die Entzündung beginnt, wenn Keratinozyten das letzte Stadium ihres Zellzyklus erreicht haben, was unreife dendritischer Zellen (DC) aktiviert. Die DCs sezernieren Zytokine, welche die degenerierenden Keratinozyten veranlasst, TNF-alpha, Interleukin-1 und Interleukin-6 zu produzieren. Dadurch wird ein chemotaktisches Signal erzeugt, welches T-Zellen, natürliche Killerzellen und Monozellen in die Epidermis anlockt. Diese angelockten Zellen bilden IL-23, welches bei Th17-Helferzellen die Produktion von IL-17 induziert.