Sotorasib (Handelsname: Lumykras resp. Lumakras; Hersteller: Amgen) ist ein Arzneistoff der KRAS-Inhibitoren, der gegen Tumoren mit Mutationen im KRas-Gen eingesetzt wird. In den USA ist er seit Mai 2021 als Lumakras zugelassen zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (auch: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, NSCLC). In Großbritannien wurde Sotorasib (Lumykras) im September 2021 und in der EU im Januar 2022 zugelassen.
Eigenschaften Sotorasib ist ein niedermolekularer GTPase-Inhibitor. Die atropisomere stabile (1M)-Form ist pharmakologisch aktiv, indem sie sich in die Oberflächenfurche im KRASG12C-Protein einzuschieben vermag und dort eine irreversible, kovalente Bindung eingeht über die Reaktion mit der SH-Gruppe einer Cysteinstruktur in Position 12, die nur in der mutierten KRas-Form, nicht jedoch in der normalen Form („Wildtyp“) vorkommt.
Ein weiteres chirales Zentrum befindet sich in der Position 2 des Piperazin-Strukturelements.
Die Löslichkeit von Sotorasib im wässrigen Milieu erstreckt sich im pH-Bereich zwischen 1,2 und 6,8 von 1,3 mg/ml bis 0,03 mg/ml.
Wirkungsmechanismus KRas-Mutationen treten häufig bei metastasierten Tumorerkrankungen auf. Eine spezifische Mutation, die als KRasG12C bekannt ist, ist ein wichtiger Treiber für das Tumorwachstum und kommt bei vielen unterschiedlichen soliden Tumoren vor. Ungefähr 13 % der NSCLC-Tumoren weisen KRasG12C-Mutation auf. Durch die irreversible, kovalente Bindung an das Cystein (C12) im mutierten KRas-Protein sperrt Sotorasib das Protein in einem inaktiven Zustand, wodurch die Downstream-Signalübertragung verhindert wird, ohne dass der Wildtyp des KRas-Proteins beeinträchtigt wird. In der Folge wird das krankhafte Zellwachstum gehemmt und die Apoptose in KRasG12C-Tumorzellen gefördert.
Studien Die Zulassung beruht auf Ergebnissen einer Untergruppe aus einer einarmigen, offenen, multizentrischen klinischen Studie (CodeBreaK 100), in der Sotorasib bei insgesamt über 700 Patienten mit KRasG12C-mutierten Tumoren untersucht wurde.
Begutachtet wurde eine Untergruppe von 124 Teilnehmern, die an einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten KRasG12C-mutierten NSCLC litten und bereits eine Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Die objektive Ansprechrate (objective response rate) betrug 37 % und die durchschnittliche Ansprechdauer (duration of response, DoR) 11 Monate. Bei mindestens 58 % währte die Ansprechdauer mindestens sechs Monate.
Literatur
Einzelnachweise Amgen unveils its KRas inhibitor in human clinical trials, Chemical & Engineering News (C&EN), 3. April 2019.
Prescribing information – Lumakras, Amgen Inc. Mai 2021 (PDF)
D. Hüttmann: Neues Wirkprinzip schließt Therapielücke bei Krebs, pharmazeutische-zeitung.de, 3. Juni 2021.
S. Siebenand: KRAS-Inhibitoren im Test, pharmazeutische-zeitung.de, 30. September 2020.
FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC, FDA, 28. Mai 2021, abgerufen am 13. September 2021.
UK's MHRA Grants Early Access to Amgen's Lumakras for KRAS-Mutant Lung Cancer, precisiononcologynews vom 10. September 2021, abgerufen am 13. September 2021.
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