Die randomisierte kontrollierte Studie (RCT, von ) ist in der medizinischen Forschung das nachgewiesen beste Studiendesign, um bei einer eindeutigen Fragestellung eine eindeutige Aussage zu erhalten und die Kausalität zu belegen. Deshalb wird auch vom „Goldstandard“ der Studienplanung bzw. des Forschungsdesigns gesprochen. Daneben werden RCTs unter anderem auch in der psychologischen und ökonomischen Forschung eingesetzt.
Die Evidenzbasierte Medizin betont die Wichtigkeit von RCTs als beste Grundlage zum empirischen Nachweis der Wirksamkeit medizinischer Behandlungen, um patientenorientierte Entscheidungen zu treffen.
RCTs sind eine Art von Experiment („eine methodisch angelegte Untersuchung zur empirischen Gewinnung von Information (Daten)“).
Begriffsklärungen Randomisierung Randomisierung bedeutet, dass die Zuordnung zu einer Behandlungsgruppe (etwa Medikament A oder B) nach dem Zufallsprinzip erfolgt. Zweck der Randomisierung ist die Einflussnahme des Untersuchers (Befangenheit) auf die Zuordnung einer Behandlung und dadurch auf die Studienergebnisse auszuschließen und die gleichmäßige Verteilung von bekannten und nicht bekannten Einflussfaktoren auf alle Gruppen sicherzustellen. Dazu muss die Anzahl der zu untersuchenden Personen ausreichend groß sein.
Form und Durchführung der Randomisierung müssen in der Studie angeführt werden.
In manchen Fällen muss aus ethischen Gründen (z. B. Unzumutbarkeit einer Placebo-Behandlung bei schwerer Erkrankung) auf eine Randomisierung verzichtet werden.
Kontrollierte Studie Kontrolliert heißt die Studie, weil die Ergebnisse in der Studiengruppe mit denen der Kontrollgruppe (der Gruppe mit einem Referenzwert) ohne Intervention oder einer Kontrollintervention verglichen werden. Die Kontrollintervention ist die bisher wirksamste Maßnahme, neben der Scheinintervention (bei Medikamenten: Placebo).
Werden als Kontrollgruppe die Daten von früheren Fällen herangezogen, z. B. die Kontrollgruppe einer früheren Studie, spricht man von einer historisch kontrollierten Studie. Ihnen wird jedoch keine hohe Evidenz zugerechnet.
Die Studiengruppe wird auch Prüf-, Interventions- oder Verumgruppe genannt (lateinisch Verum, „das Wahre“; im Gegensatz zum Placebo die echte Behandlungsform, z. B. das wirkstoffhaltige Medikament). Die Kontrollgruppe wird auch als Vergleichs- oder Placebogruppe (sofern Placebos eingesetzt werden) bezeichnet.
Eine Erweiterung stellt der sogenannte cross-over-Versuchsplan dar. Hier werden Interventions- und Kontrollgruppe zur Studienmitte gewechselt.
Beispiel „Impfungen in Indien“ In einer armen indischen Region, in der bis dahin kaum geimpft worden war, baute der indische Staat ein Impfsystem auf. In jedem Dorf gab es eine Impfschwester. Gleichwohl brachten nur wenige Prozent der Eltern ihr Kind fünf Mal zum Impfen (erst nach der fünften Impfung war der Impfschutz komplett). Mit einer RCT untersuchten Forscher die Wirksamkeit von Maßnahmen gegen diese Impfmüdigkeit. Zugleich testeten sie damit die Hypothesen, warum die Armen ihre Babys nicht impfen ließen: Vielleicht verstanden sie den Nutzen nicht. Kinder, die gegen Masern geimpft sind, können weiterhin an Malaria erkranken oder Durchfall bekommen. Vielleicht hielten Eltern die Impfung für wirkungslos. Vielleicht war auch ein Aberglaube schuld: Kinder könnten sich den bösen Blick einfangen (deshalb werden Babys bis zum ersten Geburtstag kaum mit nach draußen genommen). Gegen solche Überzeugungen sei jedes Impfprogramm machtlos, glaubten viele Helfer.
Per Zufallsgenerator teilten die Forscher 134 Dörfer in drei Gruppen ein: In 74 Dörfern blieb alles beim Alten. In 30 Dörfern wurde einmal im Monat eine Krankenstation aufgebaut, in der eine Krankenschwester kostenlos die Kinder impfte. In den 30 übrigen Dörfern gab es nicht nur das monatliche Impfcamp, sondern die Eltern erhielten auch zwei Pfund Linsen, wenn sie ihr Kind zur Impfung brachten. Zum Abschluss der fünften Impfung schenkte man den Eltern außerdem zwei Teller. Nach eineinhalb Jahren zogen die Forscher Bilanz: In den Dörfern mit Linsen und Tellern als Lockmittel hatten 38 Prozent aller Kinder fünf Impfungen bekommen. In den Dörfern mit regelmäßigen Impfterminen waren 17 Prozent aller Kinder durchgeimpft, in den 74 übrigen Dörfern waren es nur 6 Prozent.
Damit war bewiesen: Der Aberglaube (so er denn bei Eltern bestand) war offensichtlich nicht stark genug, der Verlockung von ein paar Pfund Linsen zu widerstehen.
RCTs können also untersuchen, wie effizient Maßnahmen sind bzw. die Effizienz mehrerer alternativer Maßnahmen vergleichen.
Beispiel: eine Institution steht vor der Wahl, mit Geld entweder Grundnahrungsmittel zu subventionieren (eine Maßnahme, von der alle Käufer profitieren) oder Schwangeren, jungen Müttern und Kindern kostenlos Lebensmittel und Vitamine zu geben. RCTs zeigen, dass letzteres die deutlich effizientere Maßnahme ist: der Nutzen pro ausgegebenem Euro ist deutlich höher.Max Rauner: Was wirklich hilft. – Zwei Wirtschaftswissenschaftler mischen die Entwicklungspolitik auf. Sie vergleichen verschiedene Strategien in einem Experiment – und finden Verblüffendes heraus. In: Zeit online. 1. September 2011, aus: Die Zeit. Nr. 36/2011.
Beispiel „Nitrat aus Salat für das Zahnfleisch“
In einer randomisierten, kontrollierten Studie wurde untersucht, ob der regelmäßige Konsum von nitratreichem Salat in Form von Salat-Saft bei Patienten mit Zahnfleisch-Entzündung (Gingivitis) diese lindern oder stoppen kann. Dazu teilten die Forscher die insgesamt 44 Teilnehmer mit chronischer Zahnfleischentzündung in zwei Gruppen:
Die erste Gruppe (Placebo-Gruppe) mit 21 Personen trank dabei über eine Zeitspanne von zwei Wochen dreimal am Tag ein Placebo-Salatsaftgetränk (Smoothie), bei dem das natürlicherweise enthaltene Nitrat durch ein spezielles Filter-Verfahren entfernt wurde.
Die zweite Gruppe (Prüf-Gruppe) mit 23 Personen erhielt in der gleichen Zeitspanne und in den gleichen zeitlichen Abständen den gleichen Salatsaft, bei dem das natürlicherweise enthaltene Nitrat aber nicht entfernt wurde, sondern wieder hinzugefügt wurde in einer standardisierten Dosis.
Die Forscher untersuchten die Probanden jeweils vor Anfang der Studie sowie nach 14 Tagen.
„Wir waren erstaunt über die Unterschiede“, stellt der Forscher und Parodontologe Schlagenhauf fest. „Bereits nach zwei Wochen waren deutliche und statistisch signifikante Verbesserungen bei den Zahnfleischentzündungen unserer Patienten zu beobachten. In der Placebogruppe, also in der Gruppe, in der das Nitrat im Testgetränk entfernt wurde, konnten wir hingegen keine Verbesserung feststellen.“
Am 14. Tag war der mittlere Gingival-Index (GI), der die Stärke der Zahnfleisch-Entzündung anzeigt, bei der Prüf-Gruppe statistisch signifikant reduziert verglichen mit dem Ausgangswert am 1. Tag und statistisch signifikant deutlich niedriger (p = 0,002) als in der Placebogruppe (GI 0,3 versus 0,5).
Außerdem war die mittlere Nitrat-Gehalt im Speichel (salivary nitrate level, SNL) in der Prüf-Gruppe statistisch signifikant deutlich höher als in der Placebo-Gruppe (54,0 µg/ml versus 27,8 µg/ml; p < 0,035). Eine Erklärung für diese Wirkung von Nitrat ist, dass bestimmte Bakterien, die im Mund und in den Zahnzwischenräumen vorkommen, das Nitrat in Nitrit umwandeln. Dieses Nitrit wirkt dann antibakteriell und hemmt das Wachstum schädlicher Bakterien, die die Zahnfleischentzündung verursachen. Außerdem wird das Nitrat zu dem Gas Stickstoffmonoxid (NO) umgewandelt, was als blutdrucksenkend, durchblutungsfördernd und entzündungshemmend gilt.
Entwicklung Seit Jahrhunderten wurden klinische Studien mit Vergleichsgruppen durchgeführt. So veröffentlichte James Lind schon 1753 in Großbritannien die Ergebnisse seines Versuchs, Skorbut mit Orangen und Zitronen zu behandeln. Im deutschsprachigen Bereich kommt dem in Wien tätigen, ungarischen Arzt Ignaz Semmelweis (1818–1865) die Erstautorenschaft für die Einführung der „systematischen klinischen Beobachtung“ in die medizinische Forschung zu (1848). Aber erst am Ende des 19. Jahrhunderts wurde man sich der Verzerrungen (Bias) bewusst, die eine nicht-zufällige Zuordnung zu den Therapiegruppen mit sich bringen konnte. Anfang des 20. Jahrhunderts wurden daher alternate assignement trials populär, bei denen die Patienten abwechselnd den Therapiearmen zugeordnet wurden.
Die randomisierte klinische Studie wurde dann in den 1940er Jahren durch Austin Bradford Hill, einem Pionier der medizinischen Statistik und Epidemiologie, als Begriff etabliert und standardisiert, der dabei die Unterstützung des britischen Medical Research Councils besaß. So war er auch der Statistiker im Medical Research Council Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee. Dessen Studie zur Behandlung der Tuberkulose mit Streptomycin wird allgemein als die erste randomisierte klinische Studie angesehen.Medical Research Council Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee: Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. In: British Medical Journal. Band 2, 1948, S. 769–783.
Anfangs waren die ethischen Bedenken gegen solche Studien erheblich, da der Kontrollgruppe die neue vielversprechende Therapie vorenthalten wurde. Erst durch den Contergan-Skandal kam es zu einem Umdenken und die Amerikaner waren die ersten, die im Kefauver-Harris Drug Amendment 1962 nun für die Zulassung neuer Arzneimittel verlangten, dass deren Wirksamkeit in „adäquaten und gut kontrollierten Untersuchungen“ (adequate and well-controlled investigations) nachgewiesen sein musste. 1970 wurde dann noch einmal explizit klargestellt, dass damit randomisierte klinische Studien gemeint sind. Alle anderen westlichen Länder folgten der Food and Drug Administration und erließen ähnliche Verordnungen. Hierdurch trat die randomisierte klinische Studie ihren Siegeszug an.
In der Folgezeit wurde die pharmazeutische Industrie der Hauptsponsor der randomisierten klinischen Studien, noch vor staatlichen Förderprogrammen und Universitäten, und in den 1980er Jahren galten sie als der Goldstandard der medizinischen Wissenschaft. Bei der hierarchischen Strukturierung der Studienarten im Rahmen der Evidenzbasierten Medizin finden sich randomisierte klinische Studien an der Spitze der Wertordnung. 1993 wurde das SORT-Statement als Richtlinie für eine transparente Berichterstattung randomisierter klinischer Studien ausgearbeitet, das in der Folge zum CONSORT-Statement erweitert wurde; die meisten medizinischen Fachzeitschriften fordern heute eine Darstellung der randomisierten kontrollierten Studien nach dem aktuellsten CONSORT-Statement.
Auch in der Chirurgie wurden früh randomisierte klinische Studien durchgeführt, und bereits 1959 erschien die erste Studie mit einem Kontrollarm, bei dem eine Scheinoperation (sham surgery) eingesetzt wurde, um eine Doppelverblindung zu gewährleisten. Dabei zeigte sich eine wesentlich höhere Mortalität bei Patienten mit Angina Pectoris, bei denen die damals geschätzte Ligatur der Arteria mammaria interna durchgeführt wurde, als in der Kontrollgruppe. Hierdurch rettete diese Studie viele Herz-Patienten vor einer unsinnigen und gefährlichen Operation, die kurz darauf völlig von der Tagesordnung verschwand.L. A. Cobb, G. I. Thomas, D. H. Dillard, K. A. Merendino, R. A. Bruxe: An Evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technic. In: New England Journal of Medicine. Band 260, 1959, S. 1115–1118.
Allerdings wurde immer wieder vor einer „sklavischen Studiengläubigkeit“ gewarnt und vielfach setzen sich Ergebnisse nur durch, wenn dies auch physiologisch nachvollziehbar ist. Trotzdem finden sich auch viele randomisierte klinische Studien, deren Ergebnisse keinen oder erst sehr späten Einfluss auf die angewandte Medizin erlangt haben. Auch wurden wenige Studien massiv gefälscht, und manchmal kommen Ergebnisse erst, wenn die Studientherapie schon überholt und durch andere innovativere Verfahren abgelöst ist.