Tafamidis (Handelsname Vyndaqel; Hersteller Pfizer) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der pharmakologischen Chaperone, der in der Behandlung der Transthyretin-Amyloidose (ATTR) eingesetzt wird, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verzögern. Tafamidis stabilisiert das Protein Transthyretin und verlangsamt dadurch die Entstehung von Amyloiden, deren Ablagerung im Gewebe für die krankheitsbedingten Folgeschäden verantwortlich ist. In der EU ist Tafamidis zugelassen zur Behandlung der ATTR mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) oder mit Polyneuropathie (ATTR-PN). Es kann sowohl bei genetisch bedingten Formen der ATTR wie der familiären Amyloidpolyneuropathie Typ I als auch bei Wildtyp-ATTR eingesetzt werden.
Tafamidis ist ein Orphan-Arzneimittel, d. h. ein Arzneimittel gegen eine seltene Erkrankung. Als Transthyretin-Stabilisator gilt es als First-in-class-Medikament in der Behandlung der ATTR-CM.
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete
Tafamidis ist in zwei verschiedenen Dosierungen und galenischen Formen zur Behandlung von zwei separaten Formen der ATTR zugelassen: In der Formulierung als freie Säure in einer Dosierung von 61 mg je Kapsel ist Tafamidis in der EU zugelassen zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM). In der Formulierung als Tafamidis-Meglumin, d. h. als Meglumin-Salz, ist Tafamidis in einer Dosierung von 20 mg Tafamidis-Meglumin je Kapsel in der EU zugelassen zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer Polyneuropathie (ATTR-PN) im Stadium 1, um die Einschränkung der peripheren neurologischen Funktionsfähigkeit zu verzögern.
Tafamidis als freie Säure und Tafamidis-Meglumin sind nicht ohne weiteres gegeneinander austauschbar. Eine Kapsel mit 61 mg Tafamidis als freie Säure entspricht einer Dosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin, während umgekehrt eine Kapsel mit 20 mg Tafamidis-Meglumin einer Dosis von 12,2 mg Tafamidis als freie Säure entspricht. Zudem unterscheiden sich Tafamidis als freie Säure und Tafamidis-Meglumin in Bezug auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften. Tafamidis als freie Säure wird in einigen Ländern unter dem Handelsnamen Vyndamax vermarktet, beispielsweise in den USA. Hingegen werden in der EU Tafamidis als freie Säure und Tafamidis-Meglumin unter dem gleichen Handelsnamen Vyndaqel vermarktet.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie, bei denen ein Verdacht auf ATTR-CM besteht, muss vor Beginn einer Behandlung mit Tafamidis die Diagnose der ATTR-CM bestätigt und eine AL-Amyloidose (primäre Amyloidose) ausgeschlossen worden sein.
Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung entspricht einer Kapsel zum Schlucken einmal täglich. Dies gilt in der jeweiligen Indikation sowohl für Tafamidis als freie Säure (61 mg) als auch für Tafamidis-Meglumin (20 mg).
Die Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden. Tafamidis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Behandlung einer ATTR-CM mit Tafamidis sollte so früh wie möglich im Verlauf der Erkrankung begonnen werden, solange eine Verzögerung des Krankheitsfortschritts noch einen deutlichen Nutzen erbringt. Bei einer bereits weiter fortgeschrittenen Amyloid-bedingten Herzschädigung, z. B. bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III, liegt die Entscheidung über die Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Tafamidis im ärztlichen Ermessen.
Gegenanzeigen
Eine Gegenanzeige für die Behandlung besteht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Tafamidis hemmt den Efflux-Transporter BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und könnte mit dessen Substraten interagieren, z. B. Methotrexat, Rosuvastatin und Imatinib. Darüber hinaus hemmt Tafamidis die Aufnahmetransporter OAT1 und OAT3 (organische Anionen-Transporter), jedoch wird basierend auf In-vitro-Daten nicht davon ausgegangen, dass diese Hemmung zu klinisch signifikanten Wechselwirkungen führt. Tafamidis scheint keinen Einfluss auf Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) zu haben. Zur Wirkung anderer Arzneimittel auf Tafamidis wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Tafamidis kann die Serumkonzentrationen des Gesamt-Thyroxins verringern, ohne dass gleichzeitig Veränderungen des freien Thyroxins (T4) oder des Thyreotropins (TSH) auftreten. Dies ist wahrscheinlich das Ergebnis einer reduzierten Bindung von Thyroxin an oder dessen Verdrängung von Transthyretin (TTR) aufgrund der hohen Bindungsaffinität von Tafamidis an den TTR-Thyroxin-Rezeptor. Es gibt keine Hinweise auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung.
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tafamidis sowie für einen Monat nach Behandlungsende eine wirksame Verhütung anwenden.
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tafamidis bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Entwicklungstoxizität gezeigt. Die Anwendung von Tafamidis während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Tafamidis soll während der Stillzeit nicht angewendet werden, da es voraussichtlich in die Milch übergeht und da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann.
In nicht klinischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen begrenzte Daten zu Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) vor. Tafamidis wurde nicht an Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, sodass bei diesen Patienten Vorsicht geboten ist.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Tafamidis bei Kindern und Jugendlichen, da die Krankheit typischerweise erst im Erwachsenenalter ausbricht.
Patienten nach Organtransplantation
Im Rahmen der Standardtherapie der ATTR kann eine Organtransplantation notwendig sein. Dies kann eine Lebertransplantation sein, da Transthyretin in der Leber produziert wird, oder bei Patienten mit ATTR-CM eine Herztransplantation, wenn eine akute Herzinsuffizienz („Herzversagen“) droht. Nach einer Lebertransplantation (ATTR-PN) bzw. Organtransplantation (ATTR-CM) sollte Tafamidis abgesetzt werden.
Unerwünschte Wirkungen
Tafamidis-Meglumin (20 mg) bei ATTR-PN
Nebenwirkungen von Tafamidis-Meglumin (20 mg) bei Patienten mit ATTR-PN sind allgemein leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Sehr häufig, d. h. bei mindestens einem von zehn Patienten, wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Harnwegsinfekte, Vaginalinfekte, Diarrhoe oder Oberbauchschmerzen. Dieses Sicherheitsprofil basiert auf den klinischen Daten von 127 Patienten mit ATTR-PN, die im Rahmen klinischer Studien über durchschnittlich 538 Tage einmal täglich Tafamidis-Meglumin (20 mg) erhielten.
Tafamidis (61 mg) bei ATTR-CM
Unerwünschte Ereignisse traten bei Behandlung mit Tafamidis und bei Placebo in einer klinischen Studie etwa vergleichbar häufig auf. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Tafamidis und dem Auftreten unerwünschter Ereignisse wurde nicht festgestellt. Dieses Sicherheitsprofil basiert auf den klinischen Daten von 176 Patienten mit ATTR-CM, die im Rahmen einer klinischen Studie über durchschnittlich 30 Monate einmal täglich Tafamidis-Meglumin (80 mg, Gabe als 4 × 20 mg) erhielten, was einer Dosis von 61 mg Tafamidis als freie Säure entspricht.
Pharmakologische Eigenschaften
Wirkungsmechanismus
mini|Ein Tetramer aus vier TTR-Proteinen (farbig) wird durch zwei Tafamidis-Moleküle (mittig) stabilisiert
Tafamidis ist ein pharmakologisches Chaperon, das als selektiver Stabilisator des Transthyretins (TTR) wirkt. Tafamidis bindet die Thyroxin-Bindungsstellen des TTR und stabilisiert dadurch das TTR-Tetramer. Dies verlangsamt dessen Spaltung in Monomere und dadurch die Entstehung von Amyloiden, deren Ablagerungen im Gewebe die Ursache für die krankheitsbedingten Folgeschäden wie Neuropathie und Herzschädigung ist. Das Voranschreiten der Krankheit wird dadurch verlangsamt.
Tafamidis stabilisiert sowohl das Wildtyp-TTR-Tetramer als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten einschließlich V30M (Val30Met), F64S, Y69H, I84S, L111M und V122I.
Aufnahme und Verteilung im Körper
Resorption
Der maximale Plasmaspiegel (Cmax) wird innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die gleichzeitige Einnahme einer fett-, kohlenhydrat- und daher energiereichen Mahlzeit ändert die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmaß der Resorption. Tafamidis kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Tafamidis wird im Plasma nahezu vollständig an Proteine gebunden. Die Affinität von Tafamidis zu TTR ist höher als zu Albumin und Tafamidis bindet im Plasma bevorzugt an TTR.
Biotransformation und Elimination
Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Tafamidis über Glucuronidierung metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird. Etwa 59 % der eingenommenen Gesamtdosis wurden im Stuhl und etwa 22 % im Urin nachgewiesen. Die mittlere biologische Halbwertszeit liegt bei ca. 49 Stunden.
Frühe Nutzenbewertung In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
ATTR-PN (2011)
Die erste frühe Nutzenbewertung von Tafamidis erfolgte 2011 für die Behandlung der ATTR mit Polyneuropathie (ATTR-PN). Zu diesem Zeitpunkt war Tafamidis der einzige zugelassene Wirkstoff, der direkt gegen die Krankheitsursache der ATTR-PN gerichtet war. Der Vergleich von Tafamidis erfolgte daher gegenüber Placebo, jeweils zusammen mit einer bestmöglichen unterstützenden Behandlung (Best Supportive Care, BSC). Aufgrund der damaligen Zulassung von Tafamidis als Orphan-Arzneimittel galt dessen medizinischer Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt. Gemäß damaligem G-BA-Beschluss wurde der Zusatznutzen von Tafamidis gegenüber Placebo als gering eingestuft. Als tragenden Grund für diesen Beschluss nannte der G-BA den geringen Effekt von Tafamidis auf die neurologische Beeinträchtigung in der Zulassungsstudie Fx-005, deren Ergebnisse der Bewertung zugrunde lagen.
ATTR-PN (2021)
Im Jahr 2021 erfolgte eine erneute frühe Nutzenbewertung von Tafamidis für die Behandlung der ATTR-PN. Grund dafür war die Überschreitung einer Umsatzgrenze von 50 Millionen Euro Jahresumsatz in Deutschland entsprechend § 35a Abs. 1 Satz 12 SGB V. Der Vergleich erfolgte nun gegenüber Patisiran, einem weiteren direkt gegen die Krankheitsursache der ATTR-PN gerichteten Wirkstoff, der 2018 zugelassen wurde. Gemäß G-BA-Beschluss ist für Tafamidis gegenüber Patisiran als Vergleichstherapie ein Zusatznutzen nicht belegt. Der ursprüngliche Beschluss des G-BA zum Zusatznutzen aus dem Jahr 2012 wurde damit aufgehoben.
ATTR-CM (2020)