Inclisiran (Handelsname Leqvio) ist ein Arzneistoff zur Behandlung erhöhter Cholesterinspiegel (Hypercholesterinämie) oder der gemischten Dyslipidämie, einer Fettstoffwechselstörung die mit zu hohen Spiegeln von Lipiden wie Cholesterin oder Triglyzeriden oder beiden einhergeht.
Es gehört zur Gruppe der RNAi-Therapeutika.
Eigenschaften mini|links|Teilstruktur L96 von Inclisiran Pharmakologische Daten Verabreichungsweg subkutane Injektion (0, 3, dann alle 6 Monate) Plasmaeiweißbindung 87 % Scheinbares Verteilungsvolumen ca. 500 Liter Maximaler Plasmaspiegel nach 4 Stunden Halbwertszeit 9 Stunden Metabolisierung Abbau durch Nukleasen;erwartbar kein Substrat von Cytochrom-P450-Enzymen Ausscheidung 16 % renal Inclisiran ist eine synthetisch hergestellte small interfering RNA (siRNA), die am Sense-Strang mit einer verzweigten N-Acetylgalactosamin-Verbindung (L96) konjugiert ist. L96 erleichtert die Aufnahme in die Leberzellen (Hepatozyten). Intrazellulär hemmt die siRNA über den Mechanismus der RNA-Interferenz die Translation des Proteins PCSK9. Diese Serinprotease wirkt im Fettstoffwechsel und ist ein Angriffspunkt (target) für die lipidsenkende Behandlung. Es kommt zur Erhöhung der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch LDL-Cholesterin vermehrt abgebaut wird, so dass die Blutspiegel absinken.
Pharmazeutisch verwendet wird das Natriumsalz Inclisiran-Natrium, Summenformel: C529H664F12N176Na43O316P43S6. Molare Masse: 17.284,75 g·mol−1 ein weißes bis blassgelbes, hygroskopisches Pulver.
Anwendung In der EU besteht unter dem Namen Leqvio die Zulassung zur Behandlung Erwachsener mit einer primären Hypercholesterinämie (familiär und nicht-familiär) oder mit einer gemischten Dyslipidämie. Die Therapie sollte begleitend zu einer Diät erfolgen. Die Anwendung erfolgt gemäß Zulassung: in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die damit die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder wenn ein Statin kontraindiziert ist.
Das Mittel wird subkutan gespritzt und braucht nach den ersten beiden Dosen mit dreimonatigem Abstand nur halbjährlich verabreicht zu werden.
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen Als Nebenwirkungen wurden Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet. Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren liegen nicht bzw. nur begrenzt vor. In tierexperimentelle Studien ergaben sich keine Hinweise auf schädliche Wirkungen.
Inclisiran ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor für gängige Wirkstofftransporter oder für Cytochrom P450, weswegen keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten sind.
Entwicklung und Zulassung Inclisiran wurde von The Medicines Company entwickelt, die die Rechte von Alnylam Pharmaceuticals erworben hat. 2019 gab Novartis die Übernahme von The Medicines Company bekannt.
Anfang 2020 informierte Novartis, dass das Phase-III-Studien-Programm eine starke und dauerhafte Reduktion des LDL-Cholesterins unter der Gabe von Inclisiran gezeigt habe und im Dezember 2019 ein Zulassungsantrag bei der FDA eingereicht worden sei für den Einsatz bei sekundären Präventionspatienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) und familiärer Hypercholesterinämie (FH).
Ein Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) wurde im Januar 2020 eingereicht. Am 15. Oktober 2020 empfahl der zuständige Ausschuss für Humanarzneimittel die Zulassung, worauf die EU-Kommission Leqvio im Dezember 2020 in der Europäischen Union zuließ.
In den USA wurde die Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) im Dezember 2021 erteilt. Es handelt sich um ein First-in-class-Arzneimittel.Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2021, FDA, Januar 2022.
Weblinks Zusammenfassung der Merkmales des Arzneimittels Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu: Leqvio Arzneiverordnung in der Praxis, Band 48, Heft 1–2, April 2021
Einzelnachweise
Externe Links zu erwähnten Verbindungen
Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Lipidsenker Kategorie:RNAi