mini|Reaktion auf Hypoxie
Hypoxie-induzierbare Faktoren (engl. Hypoxia-inducible Factors, HIF) sind eine Familie von Proteinen und Transkriptionsfaktoren, die durch Sauerstoffmangel (Hypoxie) aktiviert werden und verschiedene Gene als Antwort auf die Hypoxie induzieren. Sie sind zentral an der Homöostase von Sauerstoff in einer Zelle beteiligt.D. Samanta, G. L. Semenza: Maintenance of redox homeostasis by hypoxia-inducible factors. In: Redox Biology. Band 13, 10 2017, S. 331–335, doi:10.1016/j.redox.2017.05.022, PMID 28624704, . Für die „Entdeckungen, wie Zellen Sauerstoffverfügbarkeit messen und sich daran anpassen“ wurden im Jahr 2019 William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe und Gregg L. Semenza der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen. In der deutschsprachigen Literatur wird auch der Begriff Hypoxie-induzierter Faktor für Mitglieder der HIF-Proteinfamilie verwendet.
Eigenschaften Hypoxie-induzierbare Faktoren sind heterodimere Proteine und bestehen dementsprechend aus einer α- und einer β-Untereinheit. HIF-1 gehört zur PER-ARNT-SIM (PAS) Unterfamilie der basic helix-loop-helix (bHLH) Familie der Transkriptionsfaktoren. Die α- und die β-Untereinheit ähneln sich in ihrer Struktur und besitzen jeweils drei Bereiche:
N-Terminus – enthält eine bHLH-Proteindomäne zur DNA-Bindung Zentrale Region – Per-ARNT-Sim (PAS) Proteindomäne zur Heterodimerisierung C-Terminus – bindet Transkriptioncoregulatoren
Die β-Untereinheit ist ein konstant gebildetes (konstitutiv exprimiertes) Protein und ein Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (ARNT).G. L. Wang, B. H. Jiang, E. A. Rue, G. L. Semenza: Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 92, Nummer 12, Juni 1995, S. 5510–5514, doi:10.1073/pnas.92.12.5510, PMID 7539918, .
HIF können neben Hypoxie auch durch Cobaltchlorid und Desferrioxamin induziert werden.Robert C. Roach, Peter D. Wagner, Peter H. Hackett (Hrsg.): Chapter 18: Hypoxia-inducible Factor in Brain, in: Hypoxia. Springer Science & Business Media, 2013, ISBN 1-4757-3401-8. S. 273.
Funktion HIF spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation des menschlichen Stoffwechsels. Die HIF-Signalkaskade kompensiert die Auswirkungen von Hypoxie auf die Zelle. Hypoxie hält Zellen oft von der Differenzierung ab. Hypoxie fördert jedoch die Bildung von Blutgefäßen und ist wichtig für die Bildung eines Gefäßsystems in Embryonen und Tumoren. Die Hypoxie in Wunden fördert auch die Migration von Keratinozyten und die Wiederherstellung des Epithels.E. Benizri, A. Ginouvès, E. Berra: The magic of the hypoxia-signaling cascade. In: Cellular and Molecular Life Sciences. Band 65, Nummer 7–8, April 2008, S. 1133–1149, doi:10.1007/s00018-008-7472-0, PMID 18202826. Generell sind HIF lebenswichtig für die Entwicklung. Bei Säugetieren führt die Deletion der HIF-1-Gene zum perinatalen Tod. Es wurde gezeigt, dass HIF-1 für das Überleben von Chondrozyten lebenswichtig ist und es den Zellen ermöglicht, sich an sauerstoffarme Bedingungen in den Wachstumsplatten der Knochen anzupassen.
Infolge einer Aktivierung von HIF-1α werden verschiedene Gene induziert, darunter VEGF, Erythropoietin und iNOS.B. S. Ashok, T. A. Ajith, S. Sivanesan: Hypoxia-inducible factors as neuroprotective agent in Alzheimer's disease. In: Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. Band 44, Nummer 3, 03 2017, S. 327–334, doi:10.1111/1440-1681.12717, PMID 28004401. Die Expression von HIF1α in hämatopoetischen Stammzellen erklärt die Quieszenz von Stammzellen,L. Srikanth, M. M. Sunitha, K. Venkatesh, P. S. Kumar, C. Chandrasekhar, B. Vengamma, P. V. Sarma: Anaerobic Glycolysis and HIF1α Expression in Haematopoietic Stem Cells Explains Its Quiescence Nature. In: Journal of Stem Cells. Band 10, Nummer 2, 2015, S. 97–106, PMID 27125138. die ihren Stoffwechsel auf einer niedrigen Rate halten, um über lange Zeiträume im Lebenszyklus eines Organismus erhalten zu bleiben.
Anwendung HIF werden zur Behandlung von Tumoren untersucht, da Hypoxie oftmals in den vergleichsweise schnell wachsenden Tumorzellen vorkommt.L. Schito, G. L. Semenza: Hypoxia-Inducible Factors: Master Regulators of Cancer Progression. In: Trends in Cancer. Band 2, Nummer 12, 12 2016, S. 758–770, doi:10.1016/j.trecan.2016.10.016, PMID 28741521.C. Wigerup, S. Påhlman, D. Bexell: Therapeutic targeting of hypoxia and hypoxia-inducible factors in cancer. In: Pharmacology & Therapeutics. Band 164, 08 2016, S. 152–169, doi:10.1016/j.pharmthera.2016.04.009, PMID 27139518. Daneben werden HIF zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit untersucht, da sie durch Hypoxie gefördert wird.
Die Hypoxie in Wunden fördert die Migration von Keratinozyten und die Wiederherstellung des Epithels, weshalb HIF bei der Wundheilung untersucht werden. Die HIF-Aktivierung wird auch in Bezug auf Haarausfall untersucht.
Geschichte Hypoxie-induzierbare Faktoren wurden erstmals 1995 von Gregg L. Semenza und seinem Kollegen Guang Wang beschrieben. Im Jahr 2016 erhielten William Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe und Gregg L. Semenza den Lasker Award für ihre Arbeit bei der Entschlüsselung der Rolle des HIF-1 bei der Messung von Sauerstoff und seiner Rolle beim Überleben unter Sauerstoffmangel. Im Jahr 2019 erhielten sie den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
Einzelnachweise
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