AZD1222 (auch COVID-19 Vaccine AstraZeneca oder ChAdOx1-S; Handelsnamen: Vaxzevria (Europäischer Wirtschaftsraum, a. H.), Covishield (Indien), R-COVI (Russland), KconecaVac (China)) war ein COVID-19-Impfstoff. Er wurde vom Jenner Institute der University of Oxford in Zusammenarbeit mit der Oxford Vaccine Group und in Kooperation mit dem Pharmakonzern AstraZeneca und dessen Ableger Vaccitech entwickelt.vaccitech. Abgerufen am 18. November 2020. Es handelte sich um einen viralen Vektor (Vektorimpfstoff), der auf Basis eines Adenovirus hergestellt wurde, dessen Wildtyp an sich nur Schimpansen befällt. Dem Adenovirus wurde das Gen zum Aufbau des kompletten Spike-Proteins des neuartigen Coronavirus implementiert. Dadurch in Geimpften gebildete Spike-Proteine lösten eine Immunantwort aus. Das Immunsystem war so auf eine Infektion vorbereitet und dies sollte einen schweren Verlauf bei einer COVID-19-Erkrankung verhindern.
Die erste Zulassung, eine Notfallzulassung, erhielt der Impfstoff am 30. Dezember 2020 in Großbritannien. Weitere Notfallzulassungen folgten in Argentinien, der Dominikanischen Republik, El Salvador, Mexiko und Marokko. Eine (zunächst bedingte) Zulassung in der Europäischen Union für Personen ab 18 Jahren wurde am 29. Januar 2021 erteilt, am 15. Februar folgte eine Notfallzulassung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für das COVAX-Programm.
Nach Berichten über Hirnvenenthrombosen unterbrachen Mitte März 2021 einige europäische Länder die Verimpfung – darunter Deutschland, wo ihn bis dahin Menschen unter 65 Jahren erhielten, meist in Kliniken, Altenheimen und Pflegeheimen. Am 18. März 2021 gab die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) bekannt, dass der Nutzen des Impfstoffs potenziellen Gefahren bei weitem überlegen sei, woraufhin Deutschland am nächsten Tag die Impfungen mit AZD1222 wieder aufnahm.
Die EMA bestätigte am 7. April 2021 ein mögliches Entstehen von Hirnvenenthrombosen nach Verimpfung des AstraZeneca-Impfstoffs AZD1222, erklärte aber, dass der Gesamtnutzen der Impfung das Risiko des Auftretens dieser schwerwiegenden Nebenwirkung übersteige, und blieb bis zum Jahr 2024 bei ihrer uneingeschränkten Empfehlung des Astrazeneca-Impfstoffs.
Ende Mai 2021 veröffentlichten Forscher der Universitätsmedizin Ulm Analysen der Zusammensetzung der Chargen ABV4678, ABV5811 und ABV7764 des Impfstoffs AZD1222. Neben Proteinen des Vektorvirus, aus dem der (eigentliche) Impfstoff besteht, fand man beträchtliche Mengen menschlicher Proteine sowie regulatorischer viraler Proteine, die nicht Teil des (eigentlichen) Impfstoffs sind. So bestand bei der Charge ABV5811 etwa zwei Drittel der Proteinmenge aus Verunreinigungen. Bedenklich seien insbesondere die gefundenen Hitzeschockproteine. Diese können Entzündungen verstärken und Autoimmunreaktionen auslösen. Die Forscher forderten, den Herstellungsprozess und die Qualitätskontrolle zu überarbeiten, um die Reinheit des Impfstoffs zu verbessern.Process-related impurities in the ChAdOx1 nCov-19 vaccine
Bis zum 27. Mai 2021 wurden in der Europäischen Union / im Europäischen Wirtschaftsraum und im Vereinigten Königreich mehr als 78 Millionen Dosen des AstraZeneca-Vakzins verabreicht. Seit 1. Dezember 2021 wird der Impfstoff in Deutschland nicht mehr eingesetzt;Laura Bisch: Warum Vaxzevria nicht mehr zugelassen ist. In: www.tagesschau.de, 8. Mai 2024. noch vorhandene Impfdosen wurden an die COVAX-Initiative verschenkt.
Indien stufte die „Delta plus“ genannte Variante B.1.617.2.1 im Juni 2021 als besorgniserregend ein; diese Variante verbreitet sich möglicherweise leichter als die SARS-CoV-2-Variante Delta. Sie hat außerdem mit der für AZD1222 problematischen Beta-Variante, die zuerst in Südafrika nachgewiesen wurde, die Mutation K417N gemeinsam. Nach Impfungen mit AZD1222 in Südafrika kam es zum deutlichen Wirksamkeitsverlust bei der Verhinderung leichter und moderater Verläufe von COVID-19, sodass die Impfungen im Februar 2021 vorläufig ausgesetzt wurden. Es gibt aber laut WHO Hinweise darauf, dass die Impfung dennoch vor schweren Infektionen schützen kann. Die für eine Immunantwort wichtige Reaktion der T-Zellen nach Verimpfung von AZD1222 wird von der WHO-Impfspezialistin Kate O’Brien als stark eingeschätzt.
Im März 2024 beschied die EU-Kommission auf Antrag des Zulassungsinhabers den Widerruf der Marktzulassung für Vaxzevria im EWR mit Wirkung zum 7. Mai 2024. Siehe:
Eigenschaften Wirkstoff mini|Schematische Darstellung: Die Vektorplattform ist ein rekombinant hergestelltes Schimpansen-Adenovirus, dessen Genom (blau) so verändert wurde, dass es im Menschen nicht vermehrt wird (ChAdOx1). Darin ist ein synthetisch hergestelltes Gen für das SARS-CoV-2-Spike-Protein (rot) eingebracht.
Der Impfstoff leitet sich von einem Adenovirus ab, das bei Schimpansen Erkältungen verursacht (ChAdY25). Vom Erbgut des Adenovirus wurden Genabschnitte entfernt, so dass es sich beim Menschen nicht vermehren kann (nicht replikationskompetent bzw. nichtreplizierend). Das modifizierte Virus wurde ChAdOx1 genannt. Die Viren selbst werden in HEK-293-T-REx-Zellen kultiviert und vermehrt.
Dem ChAdOx1-Konstrukt wurde Gen-Material (DNA) hinzugefügt, aus dem die Glykoproteine der Spikes („Stacheln“) des SARS-CoV-2-Coronavirus entstehen. Daher wird das Konstrukt auch als ChAdOx1-S bezeichnet. Das Protein der Spikes der Oberfläche von SARS-CoV-2 spielt eine wesentliche Rolle im Infektionsweg des SARS-CoV-2-Virus beim Andocken und Einschleusen in eine Zelle. So binden diese an die Rezeptoren des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2 (ACE2) auf menschlichen Zellen, um Zugang zu den Zellen zu erhalten und eine Infektion zu verursachen.
Das Adenovirus selbst dient nur als Transportvehikel (viraler Vektor). Nach Infektion dringt das Virus in die Wirtszelle ein und wandert zum Zellkern. Dort gibt das Virus die transportierte DNA in den Zellkern ab. Bei Adenoviren liegt diese dort getrennt neben der menschlichen DNA vor, man spricht daher von „episomaler“ DNA. Adenoviren werden von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als „nicht-integrierend“ eingestuft, das heißt sie besitzen keinen aktiven Mechanismus zur Integration ihrer DNA in das Genom der Wirtszelle. Die Integration ins Genom kann jedoch im Unterschied zu RNA-basierten Impfstoffen nicht ausgeschlossen werden.
Aus der DNA-Vorlage wird zunächst mRNA erstellt (Transkription), die aus dem Zellkern transportiert und im Cytoplasma von Ribosomen der Zellen als Bauplan verwendet wird (Translation). Letzterer Schritt entspricht dem Vorgang bei mRNA-Impfstoffen, bei denen nach Impfung der Bauplan als mRNA direkt in die Zelle gelangt. Das so hergestellte Spike-Protein bzw. Teile dessen werden danach von Wirtszellen an ihrer Zelloberfläche präsentiert. Dadurch wird eine Immunantwort gegen das Spike-Protein provoziert sowie auch gegen die Zellen, die es an ihrer Zelloberfläche tragen – die ursprünglich durch ChAdOx1 infizierten Zellen werden im Zuge der Immunantwort zerstört.
Durch die Impfung mit AZD1222 wird das Immunsystem somit gegen das Coronavirus vorbereitet („immunisiert“), bevor es den menschlichen Organismus infiziert.
ChAdOx1 als Vektor wurde erstmals 2013 an Menschen erprobt.
Impfstoffpräparat Der Impfstoff ist eine wässrige Suspension. Er enthält neben den dispergierten Adenoviren (mindestens 2,5·108 infektiöse Einheiten pro Dosis) auch die Aminosäure Histidin und ihr Salz Histidinhydrochlorid als Puffersubstanzen zur Erhaltung eines geeigneten pH-Wertes, Natriumchlorid und Saccharose als Tonizitätsmittel zur Einstellung eines verträglichen osmotischen Druckes, Magnesiumchlorid und Natriumedetat zur Stabilisierung sowie Polysorbat 80 und Ethanol.Assessment report COVID-19 Vaccine AstraZeneca, EMA, 29. Januar 2021 (PDF). Die geringe Alkoholmenge von 2 mg pro Dosis hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen auf den Geimpften.Vaxzevria – Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, EMA, 16. April 2021.
Die Impfstoffsuspension ist in mehreren Dosen von je 0,5 ml in Mehrdosen-Durchstechfläschchen abgefüllt, aus denen eine einzelne Dosis mit einer Injektionsspritze zu entnehmen ist. Die Suspension ist farblos bis leicht bräunlich und kann klar bis leicht trüb sein. Stabilitätstests ergaben, dass der Impfstoff ungeöffnet sechs Monate bei Lagerung von 2 °C bis 8 °C (Kühlschrank) und vor Licht geschützt (im Umkarton) haltbar ist. Der Impfstoff ist gebrauchsfertig und muss nicht rekonstituiert werden. Ab dem Anbruch einer Durchstechflasche ist der Inhalt innerhalb eines begrenzten Zeitraums zu verwenden: Bei Kühlschranktemperaturen wurde bis maximal 48 Stunden die chemisch-physikalische Stabilität der Impfsuspension nachgewiesen. Bei höheren Temperaturen (maximal 30 °C) verkürzt sich die Frist auf sechs Stunden.
Klinische Studien Phase-I/II-Studien Am 20. Juli 2020 wurden erste Zwischenergebnisse einer einfach verblindeten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-I/II-Studie (COV001) mit 1077 Teilnehmern von 18 bis 55 Jahren veröffentlicht. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von AZD1222 oder einem Meningokokken-Konjugat-Impfstoff (MenACWY) als Vergleich. MenACWY wurde statt eines Placebos (Kochsalzlösung) gegeben, um das Risiko einer Entblindung zu verringern. Nach Gabe von AZD1222 wurden typische lokale und allgemeine Impfreaktionen erwartet, was ein Placebo nicht bewirken würde. Zehn Teilnehmer erhielten im Abstand von einem Monat eine zweite Dosis AZD1222. In der AZD1222-Gruppe erreichten humorale Reaktionen (IgG) auf das SARS-CoV-2-Spike-Protein am 28. Tag ihren Höhepunkt und blieben bis zum 56. Tag erhöht bei den Teilnehmern, die nur eine Dosis erhielten. Bei den zehn Teilnehmern, die eine zweite Dosis erhielten, stiegen die IgG weiter an. Zelluläre Reaktionen wurden bei allen Teilnehmern am 14. Tag ausgelöst. Neutralisierende Antikörper wurden bei allen Teilnehmern nach einer zweiten Impfstoffdosis induziert. Nach zwei Dosen lag bei allen Teilnehmern eine starke zelluläre und humorale Immunogenität vor. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.Pedro M. Folegatti, Katie J. Ewer u. a.: Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. In: The Lancet. 396, 2020, S. 467, doi:10.1016/S0140-6736(20)31604-4.
Phase-II/III-Studien Der AZD1222-Impfstoffkandidat durchlief in Großbritannien, Brasilien und Südafrika die klinischen Phase-II/III-Studien im Spätstadium. In Japan und Russland folgten weitere Studien. Da hierbei neurologische Erkrankungen auffielen, unterbrach man die Erprobung.Unterbrechung der klinischen Prüfung von AstraZeneca (Impfstoffkandidat: ChAdOx1 nCoV-19), 10. September 2020. Am 12. September 2020 wurden die klinischen Studien für AZD1222 in Großbritannien wieder aufgenommen, nachdem das Data Safety Monitoring Board, die Regulierungsbehörde für Arzneimittelgesundheit, bestätigte, dass der Impfstoff sicher sei.COVID-19: Schwierige Abwägungen bei der Entwicklung von Impfstoffen, dw., 19. Oktober 2020. Abgerufen am 18. November 2020. Am 23. Oktober 2020 ließ die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ebenfalls den Neustart der klinischen Phase-III-Studie zu. In dieser fortlaufenden multizentrischen, randomisierten, verblindeten kontrollierten Phase-II/III-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit des AstraZeneca-Impfstoffs bewertet, wobei in älteren Altersgruppen aufeinanderfolgende Untersuchungen zur Immunogenität der Alterseskalation erfolgten. In den Studien wurde jeweils einer Kontrollgruppe der Konjugatimpfstoff MenACWY verabreicht.NCT04400838, clinical trials, NIH. Abgerufen am 20. November 2020.