Tozinameran ist der internationale Freiname (INN) für eine Nukleosid-modifizierte mRNA (modRNA),Recommended INN: List 85, S. 259, abgerufen am 7. Mai 2021. die als Wirkstoff im COVID-19-Impfstoff Comirnaty (Handelsname, in den USA auch bekannt als Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine) eingesetzt wurde. Die mRNA enthält den genetischen Code für ein modifiziertes Spike(S)-Protein von SARS-CoV-2. Der Impfstoff wurde im Jahr 2020 vom deutschen Biotechnologie-Unternehmen BioNTech, basierend auf deren Vorentwicklungen aus der Krebsforschung, in Kooperation mit dem US-amerikanischen Pharmaunternehmen Pfizer und dem chinesischen Pharmakonzern Fosun entwickelt.T. Dingermann: Wer steht wo bei der Entwicklung?, pharmazeutische-zeitung.de, 6. Juli 2020.Sie sind BioNTech und haben den Impfstoff entwickelt: Uğur Şahin (55) und Özlem Türeci (53), euronews.com, 11. November 2020. Nach dem Ersteinsatz in der Wintersaison 2020/2021 wird die mRNA seit 2022 saisonal durch kleine Änderungen der Nukleosidsequenz an die jeweils aktuell kursierenden Virusvarianten von SARS-CoV-2 angepasst.
Der Impfstoff gehört zu den RNA-Impfstoffen und wird pharmazeutisch in Form von Lipid-Nanopartikeln formuliert.
Comirnaty ist sowohl der erste von einer Regulierungsbehörde im Sinne der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für den Notfalleinsatz freigegebene COVID-19-Impfstoff als auch der erste für die Vermarktung zugelassene.
Er ist in zahlreichen Ländern zugelassen. In der EU gilt die Zulassung für Personen ab einem Alter von 6 Monaten. Es sind verschiedene Dosisstärken für die unterschiedlichen Altersgruppen verfügbar.
Seit 31. Dezember 2020 ist er der erste von der WHO gelistete COVID-19-Impfstoff. Darüber hinaus ist Tozinameran der weltweit erste RNA-Impfstoff, der für Menschen zugelassen wurde. Comirnaty wurde im Oktober 2021 mit dem Galenus-von-Pergamon-Preis in der Kategorie „Primary Care“ ausgezeichnet.Galenus-Gewinner – Primary Care, Ärztezeitung vom 21. Oktober 2021, abgerufen am 22. Oktober 2021
Ab September 2022 wurden von der Europäischen Kommission an SARS-CoV-2-Omikron-Mutationen angepasste Impfstoffvarianten zugelassen. Für die Wintersaison 2026/2027 ist es Comirnaty XFG. Mit ihm ist sowohl eine Grundimmunisierung als auch die Auffrischung des Impfschutzes möglich.
Handelsname Der Handelsname Comirnaty – laut Biontech eine Kombination aus den Begriffen „COVID-19“, „mRNA“, „Community“ und „Immunity“ – wurde anlässlich der erstmaligen Zulassung eines mRNA-Impfstoffes gewählt.
Eigenschaften Der Wirkstoff ist eine Messenger-RNA (mRNA, Boten-RNA) und codiert für eine codonoptimierte, stabilisierte Prä-Fusion-Konformationsvariante des Spike-Glykoproteins auf der Oberfläche des neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2. Als Referenz-Genom wurde dazu wie bei mRNA-1273 das Isolat Wuhan-Hu-1 (Pango-Entwicklungslinie B)A. Rambaut, E. C. Holmes, Áine O’Toole, V. Hill, J. T. McCrone, C. Ruis, L. du Plessis, O. G. Pybus: A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology. In: Nature microbiology. Band 5, Nummer 11, 11 2020, S. 1403–1407, doi:10.1038/s41564-020-0770-5, PMID 32669681, : Different nucleotides are present at those sites in viruses assigned to lineage B, of which Wuhan-Hu-1 (GenBank accession MN908947) sampled on 2019-12-26 is an early representative. von SARS-CoV-2 verwendet.Y. Bordon: Variant constraint by mRNA vaccines. In: Nature Reviews Immunology. Band 21, Nummer 5, 05 2021, S. 274–275, doi:10.1038/s41577-021-00548-5, PMID 33837367, : The two mRNA vaccines that have received emergency use authorizations — BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) and mRNA-1273 (Moderna) — encode a stabilized ectodomain version of the spike (S) protein from the Wuhan-Hu-1 variant of SARS-CoV-2 (isolated in 2019). Durch den Austausch der Codons zweier Aminosäuren im Vergleich zu dem im Virus selbst vorkommenden Protein (K986P, V987P) wird BNT162b2 in der Konformation stabilisiert, die es vor der Fusion mit der Zellmembran hat. Dies soll die Immunogenität der Impfstoffe verbessern. Flankiert wird die codierende Sequenz von 5′- und 3′-UTR-untranslatierten Regionen. Am 5′-Ende trägt die mRNA eine Kappe, am 3′-Ende einen Poly(A)-Schwanz. Die 5’-UTR stammt vom α-Globin-Gen, die 3’UTR vom Amino-Terminal-Enhancer-of-Split-Gen (AES) und von der mitochondrial kodierten 12S-Ribosomen-RNA.
Durch die Inkorporation von N1-Methylpseudouridin anstelle des natürlicherweise enthaltenen Nukleosids Uridin werden die Erkennung des Moleküls durch Toll-Like-Rezeptoren (TLRs) und ein Immunangriff unterdrückt. Ferner soll sie zur Stabilität des Moleküls beitragen. Solche modifizierte mRNA wird als „modRNA“ bezeichnet. Tozinameran hat eine molare Masse von etwa 1388 kDa.
Ausgehend vom mRNA-Molekül Tozinameran wurden Varianten entwickelt, die für Spike(S)-Proteine von Varianten des Sars-CoV-2 kodieren und sich entsprechend in den Nukleotid-Sequenzen unterscheiden. Auch bei ihnen sind zwei Codons mutiert, so dass im Spike(S)-Protein Aminosäurenfolgen entstehen, die dessen optimale Präfusions-Konformation stabil machen.
+ Sequenzinformation zu Tozinameran und seinen VariantenINN nos. 11889, 12510, 12809, 13075 und 13560 auf MedNet INN services. extranet.who.int; abgerufen am 25. April 2024. Name Target Gesamtlänge(Zahl der Nukleotide) Positionen mutierter Nukleotide in der Sequenz Positionen der Stop-Codons Tozinameran Sars-CoV-2-Wildttyp 4284 3010-3015(kodiert K986P und V987P) 3874-3879 Riltozinameran Omikron-Variante BA.1 (B.1.1.529, GISAID: EPI_ISL_6752026) 4275 3001-3006(kodiert K983P und V984P) 3865-3870 Famtozinameran Omikron-Varianten BA.4/BA.5 (B.1.1.529.4 und B.1.1.529.5, GISAID: EPI_ISL_13017830) 4269 2995-3000(kodiert K981P und V982P) 3859-3864 Raxtozinameran Omikron-Variante XBB.1.5 (GISAID: EPI_ISL_17157779) 4272 2998-3003(kodiert K982P und V983P) 3862-3867 Bretovameran Omikron-Variante JN.1 (GISAID: EPI_ISL_18701853) 4272 2998-3003(kodiert K982P and V983P) 3862-3867 Cemivameran Omikron-Variante KP.2 (GISAID: EPI_ISL_18912216) 4271 2998-3003(kodiert K982P and V983P) 3862-3867
Pharmazeutische Formulierungen, Dosisstärken und Hilfsstoffe Die Impfstoffzubereitung ist eine wässrige kolloidale Injektionsdispersion und enthält neben dem Wirkstoff, also der mRNA, mehrere Hilfsstoffe.
Verschiedene Lipide bilden eine Hülle um die mRNA. Sie schützen sie zum einen vor dem Abbau durch zelleigene RNA-abbauender Enzyme (RNasen)Design und Funktionsweise von mRNA-basierten Impfstoffen zum Schutz vor Infektionskrankheiten, Trillium Immunologie, Heft 3/2019. und ermöglichen zum anderen das Einbringen der mRNA in die Wirtszellen (Transfektion). Der Hauptbestandteil der enthaltenen Lipide ist das ionische Lipid ALC-0315 (430 µg pro 30-µg-Erwachsenendosis), das die mRNA so umhüllt, dass sich Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 100 nm bilden (Lipid-Nanopartikel, „Lipidkügelchen“). Dies wird dadurch bewirkt, dass unter physiologischen Bedingungen die mRNA eine negative elektrische Ladung aufweist, während ALC-0315 positiv geladen ist. Die übrigen Lipide, insbesondere das nicht-ionische Lipid ALC-0159 (50 µg pro 30-µg-Erwachsenendosis), dienen zu Stabilisierung dieser Nanoteilchen und wirken gegen deren Verklumpung. Die weiteren lipophilen Bestandteile der Lipid-Nanopartikel sind Colfoscerilstearat (2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholint, DSPC) und Cholesterol.
Zur reizarmen Verträglichkeit und Stabilisierung der Zubereitung dienen Puffersubstanzen. Die originale Zubereitung enthielt einen Phosphatpuffer (Kaliumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat) und physiologische Salze wie Kaliumchlorid und Natriumchlorid. Nachfolgende Entwicklungen enthalten einen Trometamolpuffer (Trometamol/Trometamolhydrochlorid). Ferner enthalten die Präparate Saccharose und Wasser. Die Saccharose dient zum Schutz der Partikel beim Gefrierprozess.
Ein klassisches Adjuvans ist im Impfstoff nicht enthalten. Die Lösung enthält keine Konservierungsstoffe. Es gibt verschiedene Dosisstärken und Formulierungen.
+ Übersicht: EU-zugelassene Dosisstärken und Formulierungen (Stand August 2026) Freiname(n) der mRNA Virus-Target 30 µg 10 µg 3 µg EU-Zulassung ab 12 Jahre 5 bis 11 Jahre 6 Monate bis 4 Jahre Tozinameran Original K / G K K ab Dezember 2020 Tozinameran + Riltozinameran (1:1) Original / Omicron BA.1 G - - September 2022 Tozinameran + Famtozinameran (1:1) Original / Omicron BA.4-5 G K / G K ab September 2022 Raxtozinameran Omicron XBB.1.5 G (DF/FS) K / G K August 2023 Bretovameran Omicron JN.1 G (DF/FS) K / G K Juli 2024 Cemivameran Omicron KP.2 G (DF/FS) G K September 2024 mRNA, die für LP.8.1 kodiert Omicron LP.8.1 G (DF/FS) G K Juli 2025 ab 12 Jahre 6 Monate bis 11 Jahre Mai 2026 mRNA, die für XFG kodiert Omicron XFG G (DF/FS) G (DF) - Juli 2026 K = Konzentrat (vor Verabreichung zu verdünnen), G = gebrauchsfertige Injektionsdispersion, DF=Durchstechflasche, FS=Fertigspritze
Der Impfstoff wurde zunächst in Durchstechsfläschchen als tiefgekühltes Konzentrat ausgeliefert, das vor der Anwendung aufgetaut und vor Ort mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt wird (Rekonstitution). Im November 2021 erteilte die EU-Kommission die Zulassung für eine gebrauchsfertige Präsentation des Impfstoffs, der vor der Verwendung nicht mehr verdünnt werden muss.
Wirkung
Der Verabreichung des Impfstoffs löst im Impfling sowohl die Bildung neutralisierender Antikörper als auch den Aufbau zellulärer Immunantworten gegen das Spike-Antigen (S-Protein) aus, was beides zum Schutz gegen COVID-19 beiträgt.
In einer nicht randomisierten offenen Phase-1/2-Studie wurden Antikörper- und T-Zell-Antworten bei gesunden Erwachsenen im Alter zwischen 19 und 55 Jahren nach einer BNT162b2-Prime/Boost-Impfung mit einer Dosis von 1 bis 30 µg festgestellt. BNT162b2 löste starke Antikörperreaktionen aus, wobei die S-bindenden IgG-Konzentrationen über denen in einem COVID-19-Panel für humane Rekonvaleszenzproben (, HCS) lagen.
Sieben Tage nach dem Boost entsprachen im SARS-CoV-2-Serum 50 % neutralisierende mittlere Titer 0,3-fach (1 µg) bis 3,3-fach (30 µg) derjenigen des HCS-Panels. Die durch BNT162b2 ausgelösten Seren neutralisierten Pseudoviren mit verschiedenen SARS-CoV-2-S-Varianten. Gleichzeitig hatten sich bei den meisten Teilnehmern S-spezifische CD8-positive- und T-Helfer-Typ-1 (TH1-Lymphozyten) CD4-positive T-Zellen vermehrt, wobei eine hohe Fraktion Interferon-γ (IFNγ) produzierte. Unter Verwendung von Peptid-MHC-Multimeren () wurden die Epitope identifiziert, die von mehreren BNT162b2-induzierten CD8-positiven T-Zellen erkannt wurden, wenn sie auf häufigen MHC-Allelen präsentiert wurden.
Es wurde gezeigt, dass CD8-positive T-Zellen vom früh differenzierten Effektor-Memory-Phänotyp sind, wobei einzelne Spezifitäten 0,01 % bis 3 % der zirkulierenden CD8-positiven T-Zellen erreichen. Demnach ruft eine Impfung mit BNT162b2 in gut verträglichen Dosen eine kombinierte adaptive humorale und zelluläre Immunantwort hervor.
Haltbarkeit des Impfstoffs Haltbarkeit des Konzentrats mini|Lagerung des Impfstoffs in einem Ultratiefkühlschrank bei −80 °C im Dezember 2020 Das Impfstoffkonzentrat ist physikalisch und thermisch labil.Doch keine Rekonstitution in Apotheke, DAZ, 3. Dezember 2020. Bei Lagerung in Ultratiefkühlschränken bei einer Temperatur von −80 °C bis −60 °C besteht eine Stabilität von bis zu neun Monaten.