Die Small Ubiquitin-Related Modifier (kurz SUMO) bilden eine Proteinfamilie, die zur Superfamilie der Ubiquitin-ähnlichen Proteinen (, UBL oder Ubl) gehört und als posttranslationale Modifikation auf andere Zielproteine agiert. Bei einer posttranslationalen Modifikation, die von SUMO-Proteinen ausgeht, spricht man von einer SUMOylierung. Dabei binden sich SUMO-Proteine kovalent an Lysinreste anderer Proteine (Konjugation). Da die SUMOylierung reversibel ist, bezeichnet man die Rückreaktion als DeSUMOylierung.J. R. Gareau, C. D. Lima: The SUMO pathway: emerging mechanisms that shape specificity, conjugation and recognition. In: Nat Rev Mol Cell Biol. (2010), Band 11, Ausgabe 12, S. 861–871. . PMID 21102611; .
SUMO bilden eine hochkonservierte Proteinfamilie in allen Eukaryoten und sind für das Überleben der meisten eukaryotischen Zellen notwendig. Die SUMOylierung spielt daher eine wichtige Rolle in vielen biologischen Prozessen, z. B. Transkription, DNA-Reparatur, Proteolyse, Protein-DNA-Interaktion, Protein-Protein-Interaktion, Proteinstabilität, Replikation, Kerntransport von Proteinen, nukleocytoplasmatischer Transport, Chromatinorganisation, Apoptose, Ribosomen-Biogenese, Signaltransduktion, Spleißen von prä-mRNA, Stressreaktion und der Zellzyklus-Regulation.
Eine Fehlregulation von SUMO-Proteinen kann zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs führen.
Struktur mini|Humanes SUMO1 in der Kalottendarstellung
SUMO-Proteine sind mit einer Größe von ungefähr 100 Aminosäuren (ca. 10–12 kDa) eher kleine Proteine.E. S. Johnson: Protein modification by SUMO. In: Annual review of biochemistry. Band 73, 2004, S. 355–382, , PMID 15189146 (Review).R. Sabate, A. Espargaro, R. Graña-Montes, D. Reverter, S. Ventura: Native structure protects SUMO proteins from aggregation into amyloid fibrils. In: Biomacromolecules. Band 13, Nummer 6, Juni 2012, S. 1916, , PMID 22559198.H. J. Park, W. Y. Kim, H. C. Park, S. Y. Lee, H. J. Bohnert, D. J. Yun: SUMO and SUMOylation in plants. In: Molecules and cells. Band 32, Nummer 4, Oktober 2011, S. 305–316, , PMID 21912873, (Review). Obwohl die Sequenzidentität zwischen SUMO und Ubiquitin nur ca. 18 % beträgt, sind sie strukturell relativ ähnlich.S. Vijay-Kumar, C. E. Bugg, W. J. Cook: Structure of ubiquitin refined at 1.8 A resolution. In: Journal of molecular biology. Band 194, Nummer 3, 5. April 1987, S. 531–544, , PMID 3041007.P. Bayer, A. Arndt, S. Metzger, R. Mahajan, F. Melchior, R. Jaenicke, J. Becker: Structure determination of the small ubiquitin-related modifier SUMO-1. In: Journal of molecular biology. Band 280, Nummer 2, 10. Juli 1998, S. 275–286, , PMID 9654451. Ähnlich wie Ubiquitin besitzen die SUMO-Proteine in ihrer Tertiärstruktur eine sogenannte β-grasp fold (β-GF, auf Deutsch auch Ubiquitin-ähnliche Faltung genannt), die ein gemeinsames Charakteristikum innerhalb der Familie der Ubiquitin-ähnlichen Proteinen darstellt.
SUMO-Proteine unterscheiden sich von Ubiquitin darin, dass sie einen ungefähr 20 Aminosäuren langen Fortsatz am N-Terminus besitzen, der bei Ubiquitin nicht vorhanden ist. SUMO-Proteine als auch Ubiquitin werden prozessiert, wodurch ein Glycin-Glycin-Motiv am C-Terminus gebildet wird, das für die Konjugation mit Zielproteinen zuständig ist.E. Ozkaynak, D. Finley, M. J. Solomon, A. Varshavsky: The yeast ubiquitin genes: a family of natural gene fusions. In: The EMBO Journal. Band 6, Nummer 5, Mai 1987, S. 1429–1439, PMID 3038523, .K. D. Wilkinson: Regulation of ubiquitin-dependent processes by deubiquitinating enzymes. In: FASEB Journal. Band 11, Nummer 14, Dezember 1997, S. 1245–1256, , PMID 9409543 (Review).C. N. Larsen, B. A. Krantz, K. D. Wilkinson: Substrate specificity of deubiquitinating enzymes: ubiquitin C-terminal hydrolases. In: Biochemistry. Band 37, Nummer 10, 10. März 1998, S. 3358–3368, , PMID 9521656.S. J. Li, M. Hochstrasser: A new protease required for cell-cycle progression in yeast. In: Nature. Band 398, Nummer 6724, 18. März 1999, S. 246–251, , PMID 10094048.S. Fang, A. M. Weissman: A field guide to ubiquitylation. In: Cellular and molecular life sciences. Band 61, Nummer 13, Juli 2004, S. 1546–1561, , PMID 15224180 (Review).W. Li, Y. Ye: Polyubiquitin chains: functions, structures, and mechanisms. In: Cellular and molecular life sciences. Band 65, Nummer 15, August 2008, S. 2397–2406, , PMID 18438605, (Review). Unter anderem besitzen die Proteine Ubiquitin, SMT3, SUMO1 und SUMO2 die Sekundärstruktur ββααββαβ (α/β-Struktur), die sich zur Ubiquitin-ähnlichen Faltung zusammenschließt.A. Alonso, M. Greenlee, J. Matts, J. Kline, K. J. Davis, R. K. Miller: Emerging roles of sumoylation in the regulation of actin, microtubules, intermediate filaments, and septins. In: Cytoskeleton. Band 72, Nummer 7, Juli 2015, S. 305–339, , PMID 26033929, (Review). SUMO1, SUMO2 und SUMO3 bestehen zu 15 % aus α-Helices, 35–45 % aus β-Faltblättern, 25–35 % aus β-Schleifen und zu 10–15 % aus ungeordneten Resten.J. Song, Z. Zhang, W. Hu, Y. Chen: Small ubiquitin-like modifier (SUMO) recognition of a SUMO binding motif: a reversal of the bound orientation. In: Journal of Biological Chemistry. Band 280, Nummer 48, Dezember 2005, S. 40122–40129, , PMID 16204249.W. C. Huang, T. P. Ko, S. S. Li, A. H. Wang: Crystal structures of the human SUMO-2 protein at 1.6 A and 1.2 A resolution: implication on the functional differences of SUMO proteins. In: European Journal of Biochemistry. Band 271, Nummer 20, Oktober 2004, S. 4114–4122, , PMID 15479240.
Klassischerweise werden SUMO-Proteine an einen Lysinrest konjugiert, der sich innerhalb der Konsensussequenz ψ-K-x-E/D befindet (wobei ψ für einen hydrophoben Rest und x für eine beliebige Aminosäure steht).F. Melchior: SUMO–nonclassical ubiquitin. In: Annual review of cell and developmental biology. Band 16, 2000, S. 591–626, , PMID 11031248 (Review). Jedoch finden die Hälfte der Konjugationen an Nicht-Konsensus- oder unvollständigen Konsensussequenzen statt.H. A. Blomster, V. Hietakangas, J. Wu, P. Kouvonen, S. Hautaniemi, L. Sistonen: Novel proteomics strategy brings insight into the prevalence of SUMO-2 target sites. In: Molecular & cellular proteomics : MCP. Band 8, Nummer 6, Juni 2009, S. 1382–1390, , PMID 19240082, .I. Matic, J. Schimmel, I. A. Hendriks, M. A. van Santen, F. van de Rijke, H. van Dam, F. Gnad, M. Mann, A. C. Vertegaal: Site-specific identification of SUMO-2 targets in cells reveals an inverted SUMOylation motif and a hydrophobic cluster SUMOylation motif. In: Molecular cell. Band 39, Nummer 4, 27. August 2010, S. 641–652, , PMID 20797634.S. Teng, H. Luo, L. Wang: Predicting protein sumoylation sites from sequence features. In: Amino Acids. Band 43, Nummer 1, Juli 2012, S. 447–455, , PMID 21986959.
SUMO-Proteine in verschiedenen Organismen In Säugetieren wurden bisher fünf SUMO-Paraloge entdeckt: SUMO1 (Smt3C, PIC1, UBL1, Sentrin), SUMO2 (Smt3a, Sentrin-3), SUMO3 (Smt3b, Sentrin-2), SUMO4 und SUMO5.A. Pichler, C. Fatouros, H. Lee, N. Eisenhardt: SUMO conjugation - a mechanistic view. In: Biomolecular concepts. Band 8, Nummer 1, März 2017, S. 13–36, , PMID 28284030 (Review). Das menschliche SUMO1 ist ein 101 Aminosäuren langes Polypeptid, das eine Sequenzidentität von 18 % mit dem menschlichen Ubiquitin besitzt. SUMO2 und SUMO3 von Menschen und Tieren weisen untereinander eine Sequenzidentität von 87–95 % auf, aber gegenüber SUMO1 eine Sequenzidentität von nur 50 %. Da SUMO2 und SUMO3 in ihrer Aminosäuresequenz fast identisch sind, bezeichnet man sie üblicherweise zusammen als SUMO2/3.L. Wang, C. Wansleeben, S. Zhao, P. Miao, W. Paschen, W. Yang: SUMO2 is essential while SUMO3 is dispensable for mouse embryonic development. In: EMBO reports. Band 15, Nummer 8, August 2014, S. 878–885, , PMID 24891386, . Der Großteil der SUMO1-Proteine befindet sich in konjugierter Form, wohingegen SUMO2 und SUMO3 in freier, unkonjugierter Form vorliegen. Unter Stressbedingungen wird vor allem eine Konjugation der Proteine SUMO2 und SUMO3 induziert, wohingegen bei Tieren keine Induzierung einer SUMO1-Konjugation hervorgerufen wird, da bei SUMO1 das ψ-K-x-E/D-bindende Motiv fehlt.K. M. Bohren, V. Nadkarni, J. H. Song, K. H. Gabbay, D. Owerbach: A M55V polymorphism in a novel SUMO gene (SUMO-4) differentially activates heat shock transcription factors and is associated with susceptibility to type I diabetes mellitus. In: Journal of Biological Chemistry. Band 279, Nummer 26, 25. Juni 2004, S. 27233–27238, , PMID 15123604. Die Konsensussequenz trägt zur Kettenbildung von SUMO2 und SUMO3, aber nicht von SUMO1 bei. Jedoch könnte SUMO1 zum Kettenabbruch beitragen, indem SUMO1 mehrmals an elongierten SUMO2/3-Ketten konjugiert.I. Matic, M. van Hagen, J. Schimmel, B. Macek, S. C. Ogg, M. H. Tatham, R. T. Hay, A. I. Lamond, M. Mann, A. C. Vertegaal: In vivo identification of human small ubiquitin-like modifier polymerization sites by high accuracy mass spectrometry and an in vitro to in vivo strategy. In: Molecular & cellular proteomics : MCP. Band 7, Nummer 1, Januar 2008, S. 132–144, , PMID 17938407, .
Das erste SUMO-Homolog Smt3 (suppressor of mif two 3) wurde ursprünglich als Suppressor des centromeren Proteins MIF2 in Saccharomyces cerevisiae entdecktP. B. Meluh, D. Koshland: Evidence that the MIF2 gene of Saccharomyces cerevisiae encodes a centromere protein with homology to the mammalian centromere protein CENP-C. In: Molecular Biology of the Cell. Band 6, Nummer 7, Juli 1995, S. 793–807, , PMID 7579695, . und ist zur Vervollständigung der Mitose notwendig. Pmt3, das Homolog von Schizosaccharomyces pombe, ist für das Zellüberleben wichtig, jedoch führt eine Störung von Pmt3 zu Wachstumsdefekten und zu einer fehlerhaften Regulation des Genoms, unter anderem zu einer gestörten Mitose, längeren Telomeren und einer abnormalen Segregation der Chromosomen. Das Genom der Hefen, der Fruchtfliege Drosophila melanogaster und des Fadenwurms Caenorhabditis elegans codieren jeweils nur für ein einzelnes SUMO-Protein. Das erste SUMO-Protein in Pflanzen, T-SUMO, wurde in der Tomate als interagierendes Protein des Enzyms ethylene-inducing xylanase (EIX) des pflanzenpathogenen Pilzes Trichoderma viride entdeckt.U. Hanania, N. Furman-Matarasso, M. Ron, A. Avni: Isolation of a novel SUMO protein from tomato that suppresses EIX-induced cell death. In: The Plant journal : for cell and molecular biology. Band 19, Nummer 5, September 1999, S. 533–541, , PMID 10504575. In Arabidopsis existieren acht SUMO-Proteine (AtSUM1–AtSUM8), wobei AtSUM9 ein Pseudogen darstellt.
Mechanismus SUMO-Proteine werden durch Sentrin-spezifische Proteasen (SENPs) in ihre aktive Form überführt. SUMO-1 wird dabei am C-Terminus um vier Aminosäuren gekürzt, SUMO-2 um elf Aminosäuren und SUMO-3 um zwei Aminosäuren. Die SUMOylierung wird, wie die Ubiquitinylierung, durch drei Enzyme katalysiert, E1-Enzyme (SUMO-activating enzyme), E2-Enzyme (SUMO-conjugating enzyme) und E3-Enzyme (SUMO-Ligase).
Durch eine Thioester-Bindung an ein Cystein des heterodimeren E1-Enzyms SAE1-SAE2 wird das SUMO-Protein über ATP aktiviert und anschließend, ebenfalls über eine Thioesterbindung, auf ein Cystein des E2-Enzyms Ubc9 transferiert. Die endständige C-terminale Carboxygruppe des Glycins der SUMO-Proteine wird im dritten Teilschritt durch das E3-Enzym SUMO-Ligase an das Lysin der Erkennungssequenz der abzubauenden Proteine über eine Isopeptidbindung an das ε-Amin geknüpft. Die SUMO-Ligase (ein E3-Enzym, z. B. RanBP2) bindet an das Ubc9 (ein E2-Enzym) und an das abzubauende Protein. Die Freisetzung der SUMO-Proteine zur Wiederverwendung erfolgt durch die SENPs (DeSUMOylierung).K. D. Sarge, O. K. Park-Sarge: Sumoylation and human disease pathogenesis. In: Trends Biochem Sci. (2009), Band 34, Ausgabe 4, S. 200–205. . PMID 19282183; .