Remdesivir ist ein von Gilead Sciences hergestellter Arzneistoff, der wegen der virostatischen Eigenschaften seines Stoffwechselprodukts zum Einsatz gegen Ebolafieber und Marburgfieber entwickelt wurde. Es erreichte dort nicht die Reife für den therapeutischen Einsatz.
Zur Behandlung der durch SARS-CoV-2 ausgelösten Krankheit COVID-19 wurde Remdesivir zunächst im Compassionate Use angewendet, es folgten Sonderzulassungen in den USA, Japan und in der EU. Für diese Indikation wird es seit Mitte 2020 unter der Marke Veklury vertrieben. Remdesivir ist seit Oktober 2020 die erste in den Vereinigten Staaten zugelassene reguläre Behandlung für COVID-19 bei bestimmten Patienten. Die Zulassungen in der EU und den USA basieren hauptsächlich auf den Ergebnissen der NIAID-ACTT-1-Studie, die gezeigt hatte, dass Remdesivir bei einigen Patienten die Zeit bis zur Erholung zu verkürzen vermochte. Eine Senkung der Sterblichkeit war tendenziell erkennbar, aber statistisch nicht sicher nachweisbar. Hingegen ergab eine im Juli 2021 publizierte Studie, die retrospektiv die Daten einer Kohorte von US-Veteranen ausgewertet hatte, dass eine geringere Sterblichkeit mit Remdesivir nicht festgestellt wurde – egal ob es allein oder in Kombination mit Dexamethason angewendet wurde. Die Verweildauer in Kliniken war doppelt so hoch wie ohne Remdesivir (sechs statt drei Tage im Durchschnitt).M. E. Ohl, D. R. Miller, B. C. Lund et al.: Association of Remdesivir Treatment With Survival and Length of Hospital Stay Among US Veterans Hospitalized With COVID-19. Auf: jamanetwork.com; abgerufen am 19. Juli 2021. Aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ist der Zusatznutzen von Remdesivir bei Patienten mit einer COVID-19-Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert (Low-Flow-Sauerstofftherapie [LFO] oder High-Flow-Sauerstofftherapie [HFO]/nichtinvasive Beatmung [NIV]), nicht belegt.Stellungnahme der AkdÄ zu Remdesivir (COVID-19, ≥ 12 Jahre, Erfordernis zusätzlicher Sauerstoffzufuhr) (Veklury®) – frühe Nutzenbewertung § 35a SGB V. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), News, 2021-29, 10. August 2021.
Pharmakologie Wirkungsspektrum Die Substanz Remdesivir wurde von Gilead Sciences erstmals synthetisiert. In der Ebolafieber-Epidemie 2014 bis 2016 erprobte man die Substanz an Primaten in Labors der biologischen Schutzstufe IV des USAMRIID. Dabei fiel auf, dass der Wirkstoff in die der Virusreplikation als Rückzugsort dienenden Gewebe des Gehirns, Auges und Hodens vordringt. Bei Tests an mit dem Ebolavirus infizierten Affen wurde durch intravenöse Gabe des Wirkstoffs in sechs von sechs Fällen die Replikation des Virus unterdrückt. Laborchemische und klinische Symptome gingen zurück. Es kam zu keinem tödlichen Verlauf der Erkrankung.Travis K. Warren et al.: Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. In: Nature. Band 531, Nr. 7594, 2016, S. 381–385; doi:10.1038/nature17180. Im Jahr 2019 folgte eine weitere Studie an Primaten. Der Wirkstoff verhinderte eine Infektion durch das Nipah-Virus, während die Tiere der Kontrollgruppe daran starben.Michael K. Lo et al.: Remdesivir (GS-5734) protects African green monkeys from Nipah virus challenge. In: Science Translational Medicine. Band 11, Nr. 494, 29. Mai 2019, Artikel eaau9242; doi:10.1126/scitranslmed.aau9242. In Zellkulturen zeigte Remdesivir eine Aktivität gegen andere humanpathogene RNA-Viren. Darunter waren das Marburgvirus, Lassavirus, MERS-CoV, SARS-CoV, das Influenzavirus A, Paramyxoviridae (wie Humanes Parainfluenzavirus 3, Nipah-Virus, Hendra-Virus, Masernvirus und Mumpsvirus) und Pneumoviridae (wie Respiratory-Syncytial-VirusE. P. Tchesnokov, J. Y. Feng, D. P. Porter, M. Götte: Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir. In: Viruses. Band 11, Nummer 4, April 2019, doi:10.3390/v11040326, PMID 30987343, .).M. K. Lo, R. Jordan, A. Arvey, J. Sudhamsu: GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses. In: Scientific Reports. Band 7, März 2017, S. 43395, doi:10.1038/srep43395, PMID 28262699, . Daneben wirkt es gegen das Murine Hepatitis-Virus (MHV), das Mäuse infiziert.
Wirkmechanismus mini|Strukturformel der biologisch wirksamen Form GS-441524-Triphosphat
Remdesivir ist ein 1′-Cyano 4-aza-7,9-didesazaadenosin-C-Analogon des Adenosins.E. De Clercq: New Nucleoside Analogues for the Treatment of Hemorrhagic Fever Virus Infections. In: Chemistry – An Asian Journal. Band 14, Nummer 22, November 2019, S. 3962–3968, doi:10.1002/asia.201900841, PMID 31389664.M. L. Agostini, E. L. Andres, A. C. Sims u. a.: Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. In: mBio. Band 9, Nummer 2, 03 2018, doi:10.1128/mBio.00221-18, PMID 29511076, . Es stellt ein Monophosphoramidat-Prodrug („ProTide“) dar, das vom Stoffwechsel in die aktive Triphosphatform des Moleküls GS-441524 überführt wird. Dieses Nukleosidtriphosphat konkurriert mit Adenosintriphosphat (ATP) in der durch die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) katalysierte Synthese der viralen RNA. Es hemmt die virale RNA-Polymerase und verhindert durch Kettenabbruch bei der RNA-Replikation die weitere Vermehrung des Virus in den infizierten Zellen. Der Kettenabbruch wird durch die 1´-Cyanogruppe mittels sterischer Hinderung der RdRp an der Insertionsstelle+5 herbeigeführt; Remdesivir ist somit ein sogenannter „delayed chain terminator“. Es werden weitere Wirkmechanismen angenommen. Die Selektivität gegenüber der menschlichen RNA-Polymerase ist gering, d. h. von der humanen mitochondrialen RNA-Polymerase (h-mtRNAp) wird ATP stark bevorzugt eingebaut. Die EC50 von Remdesivir liegt bei 0,03 μM für das murine Hepatitis-Virus (MHV) in Zellkultur von DBT-Zellen (delayed brain tumor cells).
Chemie Eigenschaften mini|Darstellung des „ProTide“-Prodrug-Konzepts für Remdesivir: das modifizierte (blau) Adenosin-Nukleotid ist an der Phosphatgruppe mit einem Arylsubstituenten (Phenylgruppe, rosa) und einem Aminosäureester [(2-Ethylbutyl)-L-alaninat, orange und grün] maskiert.
Remdesivir hat sechs chirale Zentren. Es wird als einzelnes Stereoisomer hergestellt. Bei der von Gilead angewendeten Synthese sind zwei Stereoisomere als potentielle Verunreinigungen möglich. Die Wasserlöslichkeit der Substanz ist pH-abhängig. Sie steigt mit abnehmendem pH-Wert an. In reinem Wasser ist sie praktisch unlöslich, in mit Salzsäure auf pH 2 eingestelltem Wasser ist sie sehr schwer löslich. Wegen der äußerst schlechten Wasserlöslichkeit wird Remdesivir für die medizinische Anwendung mit einem Lösungsvermittler wie etwa Sulfobutylbetadex-Natrium (SBECD-Natrium,Assessment report Veklury, Europäische Arzneimittelagentur, 25. Juni 2020; ema.europa.eu (PDF; 5,3 MB). Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz) versetzt.
mini|Berechnetes elektrostatisches Potential von Remdesivir
Synthese Die Synthese wird in der Literatur beschrieben:D. Siegel et al.: Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 60, 2017, S. 1648–1661, doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01594. Remdesivir entsteht in einem mehrstufigen Prozess, dessen wesentliche Prozessschritte die Glykosylierung der 4-Amino-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-Base, die Einführung der Cyanogruppe durch stereoselektive Addition an die 1'-Position des entstandenen Ribosids, die Entfernung von Schutzgruppen und eine Kupplungsreaktion sind. Es gibt verschiedene Prozessvarianten. Das ursprüngliche Schema war aufgrund der Variabilität der Ausbeute, der unzureichenden Selektivität, häufig kryogener Reaktionstemperaturen und der Notwendigkeit der chromatographischen Abtrennung des Remdesivirs vom mitentstehenden Diastereomer für eine Großproduktion ungeeignet. Ein abgewandeltes Syntheseschema ermöglicht die diastereoselektive Synthese von Remdesivir und eine gleichbleibende und höhere Ausbeute. Neben den von Gilead entwickelten Synthesen existieren Ansätze, die durch Organokatalyse den Ertrag sowie das Diastereomerenverhältnis im Kupplungschritt vom Nucleosid mit dem Phosphoramidat deutlich verbessern. Der Vorteil jener Katalysatoren ist, dass das Phosphoramidat, bevor es mit dem Nucleosid zur Reaktion gebracht wird, nicht mehrfach rekristallisiert werden muss und beide Diastereomere verwendet werden können. mini|Katalytische Kupplung vom Nucleosid mit dem Phosphoramidat
Analytik Die qualitative und quantitative Bestimmung von Remdesivir gelingt nach entsprechender Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie.J. C. Alvarez, P. Moine, I. Etting, D. Annane, I. A. Larabi: Quantification of plasma remdesivir and its metabolite GS-441524 using liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. Application to a Covid-19 treated patient. In: Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Band 58, Nr. 9, Juni 2020, S. 1461–1468, doi:10.1515/cclm-2020-0612, PMID 32573468.V. Avataneo, A. de Nicolò, J. Cusato u. a.: Development and validation of a UHPLC-MS/MS method for quantification of the prodrug remdesivir and its metabolite GS-441524: a tool for clinical pharmacokinetics of SARS-CoV-2/COVID-19 and Ebola virus disease. In: Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Band 75, Nr. 7, 1. Juli 2020, S. 1772–1777, PMID 32361744.
Therapeutischer Einsatz Ebolafieber 2016 wurde eine schottische Pflegekraft, die sich in Westafrika mit dem Ebolavirus infizierte, mit Remdesivir erfolgreich behandelt. Nach neun Monaten hatte sie einen Rückfall mit erneuter Virusreplikation in Form einer Meningoenzephalitis. Das nur in zwei nicht-codierenden Basen mutierte Virus wurde erneut erfolgreich mit der Substanz und Kortikosteroiden behandelt.Michael Jacobs et al.:Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report. In: The Lancet. Band 388, Nr. 10043, 2016, S. 498–503, doi:10.1016/S0140-6736(16)30386-5.
In einer randomisiert-kontrollierten Studie, die während eines Ebolaausbruchs in der Demokratischen Republik Kongo zwischen November 2018 und August 2019 stattfand, zeigte sich eine Kombination aus ZMapp und Remdesivir gegenüber der Kombination der Antikörper MAb114 und REGN-EB3 deutlich unterlegen. In der ZMapp/Remdesivir-Gruppe starb rund die Hälfte der Patienten, in der Gruppe mit den beiden Antikörpern rund ein Drittel. Daher führte man aus ethischen Gründen die Studie nur mit den beiden Antikörpern weiter.Sabue Mulangu: A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. In: New England Journal of Medicine. (NEJM) Band 381, 12. Dezember 2019, S. 2293–2303, doi:10.1056/NEJMoa1910993.
In der Ebolafieber-Epidemie 2014 bis 2016 wurde dem Medikament in den USAOrphan Drug Designations and Approvals Database. accessdata.fda.gov; abgerufen am 6. Oktober 2020. und Anfang 2016 in der EU der Status eines Orphan-Arzneimittels („Arzneimittel für seltene Leiden“) zugewiesen.
COVID-19 Klinische Prüfungen Remdesivir war Teil der im März 2020 begonnenen „Solidarity“-Studie der Weltgesundheitsorganisation (WHO), in deren Rahmen auch Chloroquin/Hydroxychloroquin, Lopinavir/Ritonavir (teils in Kombination mit Beta-Interferon) getestet werden. Laut im Oktober 2020 vorgelegten Zwischenergebnissen wurden keine oder allenfalls geringfügige Heilwirkungen durch Remdesivir belegt. Von 11.266 Erwachsenen in 30 Staaten erhielten 2750 Patienten Remdesivir.